破局NSCLC患者EGFR-TKI耐药后MET扩增第一步，合适的检测方法很重要！

前  言

目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已经成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗选择，但耐药不可避免。MET扩增是EGFR-TKI靶向治疗重要的耐药机制之一，多项临床试验数据表明，EGFR-TKI耐药伴MET扩增晚期NSCLC患者可从MET抑制剂治疗中获益^1,2。NCCN指南和CSCO指南已将MET扩增列入推荐检测的项目^3,4，目前针对MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）和DNA二代测序（DNA NGS），但两种方法检测结果的一致性有待研究。

山东省肿瘤医院放疗科的朱慧教授和杨正强教授进行了34例EGFR-TKI耐药NSCLC患者组织样本NGS和FISH检测结果的一致性比较，为EGFR突变患者耐药后检测方法的选择提供了参考。

主要内容

方法

纳入的患者为第一/二/三代EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC，获取其组织样本后，采用NGS和FISH两种方法分别检测MET扩增情况。NGS检测MET扩增的判读标准为CN＞2（参考山东省肿瘤医院基因检测报告中对于拷贝数变异的阈值标准）；FISH检测MET扩增的判读标准为：GCN≥5或MET/CEP7≥2，局部扩增定义为MET/CEP7≥2，多体定义为MET GCN≥5且MET/CEP7＜2（参考《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》⁵）。

结果

收集了2022年4月15日至2023年11月6日至山东省肿瘤医院就诊的34例EGFR-TKI耐药且均进行了NGS和FISH检测的患者数据，其中32例患者（94.1%）为腺癌；8例患者（23.5%）使用第一代或第二代EGFR-TKI后耐药，26例患者（76.5%）使用第三代EGFR-TKI后耐药。结果见表1。

表1.基线特征

通过NGS方法（组织样本）检测出5例患者存在MET扩增。其中4例患者为第三代EGFR-TKI（奥希替尼或阿美替尼）耐药，1例为第二代EGFR-TKI（阿法替尼）耐药。

通过FISH方法检测出10例患者存在MET扩增，9例患者为局部扩增，1例为多体。其中7例患者为第三代EGFR-TKI（奥希替尼或阿美替尼）耐药，3例为第二代EGFR-TKI（阿法替尼）耐药。结果见表2。

表2.MET扩增患者基本情况

进行NGS和FISH检测结果的一致性比较，5例经NGS检测为MET扩增（NGS+）的患者，4例FISH结果为MET扩增（FISH+），1例为无MET扩增（FISH-）；6例经NGS检测为非MET扩增（NGS-）的患者，FISH结果为MET扩增。总体来说，FISH对于MET扩增的检出率高于NGS（29.4% vs. 14.7%）。以FISH检测结果作为参照，NGS检测MET扩增的灵敏度为40%（4/10），特异性为95.8%（23/24），一致性为79.4%（27/34）。结果见表3。

表3.NGS与FISH结果的一致性

结论

该分析表明，相比于FISH，DNA NGS对于MET扩增的检出率低，特异性高但灵敏度相对较低，即可能会有一部分MET扩增的患者无法通过DNA NGS检出。

专家总结

EGFR-TKI治疗后耐药降低了EGFR突变晚期NSCLC患者长期生存，其中MET扩增已经成为EFGR-TKI耐药后重要的分子标志物，多项指南共识推荐检测MET扩增。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出，FISH是检测MET基因扩增的金标准。目前临床关注的重点在于对EGFR-TKI耐药的患者做到应检尽检，在实际的临床工作中发现，FISH对于TKI耐药后的MET扩增的检出率高于NGS，在一定程度上可弥补NGS漏检的不足，对于阴性NGS结果，必要时考虑FISH复测。

参考文献

1.Yu YF, et al. 2022 ESMO-Asia. Abstract 607.

2.Yang JH, et al. 2024 AACR. Abstract CT251.

3.NCCN指南：非小细胞肺癌（2024.V5）.

4.CSCO指南：非小细胞肺癌（2024年版）.

5.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识（2022年版）.