羟氯喹临床应用之百问百答——『第三期』

羟氯喹最初被用于治疗疟疾，后来广泛用于治疗多种风湿性疾病，主要是通过免疫调节以及其他机制而发挥抗风湿作用。基于其肯定的疗效和良好的安全性，羟氯喹已得到国内外各级指南推荐用于治疗多种风湿性疾病，尤其是系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）^[1]。

为更好地规范羟氯喹在临床中的应用，小编整理了羟氯喹治疗过程中临床较为关心的问题，并给予了专业解读，以期更好地指导临床用药。

Q1：对于系统性红斑狼疮患者，使用羟氯喹能否减少糖皮质激素的使用？

多项研究发现，羟氯喹治疗能够减少部分服用糖皮质激素患者的激素用量。

一项纵向观察性研究显示，相比5年内抗疟药使用时间＜60%（20.22±13.35 g）和未使用抗疟药（23.5±15.04 g）的SLE患者，5年内抗疟药使用时间＞60%（14.60±11.06 g）的患者的糖皮质激素累积剂量显著下降^[2]（P＜0.001）。

一项前瞻性研究发现，对比在妊娠前3个月或妊娠第3个月前未服用（67%）或停用（89%）羟氯喹的SLE患者，在整个妊娠期服用羟氯喹的患者（63%）更少服用泼尼松（P=0.0025）。并且，对比未服用（23±19 mg/d）或停用（21±16 mg/d）羟氯喹的患者，持续服用羟氯喹的患者（16±12 mg/d）泼尼松的平均最大日剂量更低（P=0.056）^[3]。

Q2：服用羟氯喹期间，系统性红斑狼疮患者能否接种疫苗？SLE患者最好在病情稳定期接种灭活疫苗，并应谨慎接种甚至避免接种减毒活疫苗。

具体而言，对于灭活疫苗（如人乳头瘤病毒疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗和23价肺炎球菌多糖疫苗等），SLE患者接种的最佳时机为病情稳定期或者在计划开展免疫抑制或清除B细胞治疗前，可按照常规程序接种。处于病情活动期和正在使用大剂量激素、免疫抑制剂及生物制剂的患者应避免接种，否则无法产生足够免疫应答。

对于减毒活疫苗，应谨慎接种，特别是在病情活动期和正在使用大剂量激素、免疫抑制剂及生物制剂的患者接种减毒活疫苗，容易引发疫苗菌（毒）株在免疫功能低下的患者中出现播散感染。

就羟氯喹对疫苗接种效力的影响而言，现有研究表明，羟氯喹对新冠病毒疫苗和带状疱疹疫苗的效力影响较小，但可能会降低破伤风疫苗的效力。然而，羟氯喹对流感疫苗、肺炎疫苗、乙肝疫苗和人乳头瘤病毒疫苗的效力影响尚不明确^[4]，仍待进一步研究。

Q3：正在使用其他传统合成DMARDs治疗的类风湿关节炎患者，联用羟氯喹能否提高疗效？

单一传统合成改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗未达标时，建议联合另一种或两种传统合成DMARDs进行治疗^[5]。羟氯喹作为一种传统合成DMARDs，联合其他传统合成DMARDs治疗RA的疗效肯定。

常用的羟氯喹联合治疗方案有：甲氨蝶呤+羟氯喹、甲氨蝶呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶等。羟氯喹+甲氨蝶呤联合治疗活动性RA患者的疗效肯定，安全耐受，停用甲氨蝶呤后，羟氯喹可维持两药联合获得的治疗反应。一项随机交叉人体药代动力学研究表明，羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗可发挥协同增效作用，且通过减低甲氨蝶呤的峰值浓度减轻药物的急性肝损害^[1]。另外，对甲氨蝶呤反应不足的RA患者，Meta分析显示，联合3种传统合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）能较好地控制疾病活动度，其效果不低于甲氨蝶呤联合一种生物制剂DMARDs或联合靶向合成DMARDs^[5]。

Q4：羟氯喹治疗会引起耳毒性吗？

羟氯喹治疗偶见眩晕、耳鸣（不良反应发生率≥1/1000至<1/100），但听力损伤未知（无法根据现有数据估计）。羟氯喹作为一种4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，应该指出的是，治疗剂量的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关，其中耳毒性包括听觉和前庭毒性、先天性耳聋，并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。羟氯喹可通过胎盘，且母乳中可分泌有少量的羟氯喹，因此，对于妊娠期和哺乳期妇女，在用药前应评估个体潜在治疗益处和风险^[6]。

目前有关羟氯喹耳毒性的相关报道多为病例系列或病例报告，尚缺乏大样本、高质量研究。此外值得注意的是，耳毒性也可能与其他原因有关，包括自身免疫性疾病，如SLE，以及突发性感音神经性听力损失或老年性耳聋^[7]，需注意鉴别。

Q5：哪些因素可能会增加羟氯喹的视网膜毒性？如有相关症状，如何调整治疗？

羟氯喹作为抗疟药，与延缓病情的抗风湿药如金刚烷胺、青霉胺、硫唑嘌呤和环孢素等相比毒性较小，其对视觉的影响包括视觉模糊、黄斑水肿、视网膜病变、视野缺损等。但该类不良反应发生率相对较低，且早期停药症状可逆^[8]。

羟氯喹眼毒性的危险因素包括：肥胖、高龄（60岁）、高日剂量（5 mg/kg实际体重）、高累积剂量（600~100 g）、长期用药（10~25年）、肝肾功能不全、合用他莫昔芬（>6个月）、已有视网膜疾病、某些遗传多态性。其中，中高剂量和长期使用（>5年）是羟氯喹引起视网膜病变的最重要预测因子。美国眼科学会表明，视网膜病变目前尚无治疗方法，建议在发现异常时立即停药，以减少视力损失^[9]。

总的来说，羟氯喹是一种安全性和耐受性较好的慢作用抗风湿药物，在风湿疾病的管理中发挥着重要作用。临床治疗时，应根据患者个体情况调整用药剂量，并注意定期监测不良反应，以进一步提高用药安全性。

参考文献：

[1] 国家风湿病数据中心及CSTAR专家共识组. 羟氯喹治疗风湿性疾病专家共识[J] . 中华风湿病学杂志, 2014,18( 03 ): 148-150.

[2] Pakchotanon R, Gladman DD, Su J, et al. More Consistent Antimalarial Intake in First 5 Years of Disease Is Associated with Better Prognosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus[J]. J Rheumatol. 2018 Jan;45(1):90-94.

[3] Clowse ME, Magder L, Witter F, et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy[J]. Arthritis Rheum. 2006 Nov;54(11):3640-7.

[4] 系统性红斑狼疮患者疫苗接种专家共识[J]. 预防医学, 2022, 34(12):1189-1193.

[5] 中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018,57 (4): 242-251.

[6] 硫酸羟氯喹片说明书.

[7] Prayuenyong P, Kasbekar AV, Baguley DM. Clinical Implications of Chloroquine and Hydroxychloroquine Ototoxicity for COVID-19 Treatment: A Mini-Review[J]. Front Public Health. 2020 May 29;8:252.

[8] 黄鑫涛, 林惠娥, 郑茹萍等. 羟氯喹致眼毒性的文献分析[J]. 药物流行病学杂志, 2019, 28(01):59-63.

[9] 胡冬霞, 姚瑶, 葛卫红等. 硫酸羟氯喹药物不良反应文献分析[J]. 中国医药科学, 2021, 11(14):31-35.