Am J Hum Genet：影响唇腭裂的基因遗传研究

面部疾病是世界上最常见的出生缺陷之一，对受影响的个人、他们的家庭和医疗系统来说是一个沉重的负担。最常见的面部疾病是非综合征性唇裂伴或不伴腭裂(nsCL/P)，是最常见的先天性畸形之一，其原因主要是遗传因素。在很大程度上仍然不知道究竟是哪些基因受到了影响。

来自波恩大学医院的研究人员在他们的工作中结合了各种数据来源，这些结果发表在Human Genetics and Genomics Advances 杂志上。研究人员发现了人类基因组中的五个新区域，其中DNA序列的变化与畸形风险的增加有关。现在总共有45个这样的风险区域是已知的。对于其中一些区域，研究人员还能够显示哪些基因受到这些变化的影响。这些结果为该疾病的发展提供了新的见解，同时也为整个早期胚胎中面部的发展提供了新的见解。

来自以前发表的基因组研究的数据得知，基因对这种频繁出现的畸形的平均贡献率超过90%。基因的贡献是复杂的，这意味着不是只有一个基因，而是有一整套基因对畸形的贡献。研究人员研究了与面部中部发育的各个时间点相关的细胞类型和组织中的多个染色质修饰，这一过程大部分是在妊娠10周前完成的。

人类面部发育及分类中的Meta分析结果(MARC)

每个人的蓝图都储存在自身的DNA中，这是一种有大约30亿个字母的巨大词汇。不同的人，他们的DNA词库的内容也相应地不同。对于唇腭裂患者来说，至少与该疾病有关的段落应该是相似的。科学利用了这个基本假设。通过比较数千名受影响个体在几百万个部位的DNA，研究人员可以确定导致疾病风险较高的遗传区域。

45个nsCL/P危险位点的系统评价

研究人员发现的45个风险区域都在这98%之内，我们也称之为非编码区。现在已经知道，部分非编码DNA的作用是调节基因的活性。例如，这些DNA区域中的一些确保了某一基因被更频繁地读取或在某些组织中被读取。这种调节区域也被称为增强器。另一些则作为沉默者—自动关闭了某些基因。

在每个细胞中，只有某些基因在发育的特定时期是活跃的。换句话说，有一种细胞类型和时间特定的基因活动模式，而沉默者和增强者对此负有部分责任。现在已知一些调节性DNA序列在胚胎早期面部发育过程中充当沉默者或增强者。提供的数据中的一些基因变化显示它们影响了这些调控序列，因此也显示了哪些基因的活性因此而增加或减少。"

今天已知的45个风险区域中的每一个都改变了一个增强器或沉默器的效果。通过这种方式，它们破坏了在无错误的面部发育中起作用的基因的精细平衡活动模式。正是这种破坏，再加上其他因素，增加了一个人获得唇腭裂的风险。

文章参考：Julia Welzenbach et al, Integrative approaches generate insights into the architecture of non-syndromic cleft lip with or without cleft palate, Human Genetics and Genomics Advances (2021). DOI: 10.1016/j.xhgg.2021.100038