Nat Commun：揭示NK1R晶体结构
2019-02-14 cyl iNature
神经激肽1受体(NK1R)在中枢神经系统和外周神经系统中具有重要的调节功能，NK1R拮抗剂(如阿瑞吡坦)已被批准用于治疗化疗引起的恶心呕吐。然而，由于缺乏NK1R结构和生物化学方面的数据，限制了针对该受体的进一步药物开发。2019年2月7日，中科院上海药物研究所赵强团队在Nature Communications上发表题为“Human substance P receptor bindingmod
神经激肽1受体(NK1R)在中枢神经系统和外周神经系统中具有重要的调节功能，NK1R拮抗剂(如阿瑞吡坦)已被批准用于治疗化疗引起的恶心呕吐。然而，由于缺乏NK1R结构和生物化学方面的数据，限制了针对该受体的进一步药物开发。2019年2月7日，中科院上海药物研究所赵强团队在Nature Communications上发表题为“Human substance P receptor bindingmode of the antagonist drug aprepitant by NMR and crystallography”的文章，通过结合核磁共振波谱和X射线结晶学，提供了与人NK1R变体复合物中阿瑞吡坦结合模式的动态和静态表征，揭示了受体信号与在跨膜螺旋结构VII中保守的NP7.50xxY基序构象的关系。
NK1R结构由一个典型的7TM螺旋束，由三个胞外环(ECL1-3)、三个胞内环(ICL1-3)和一个两亲性螺旋VIII组成。ECL 2形成一个β-发夹结构，在ECL 2和螺旋Ⅲ之间有一个二硫键。与先前确定的紧密相关的神经降压素受体(NTSR 1)晶体结构相比较，这些在细胞外侧的构象差异被进一步转移到螺旋束的胞内侧。NK1R结构中的螺旋VI的胞内尖端向内移动，而螺旋VII的尖端向外移动，而NTSR 1结构采用活性构象，数据表明NK1R-阿瑞吡坦结构处于非活性状态。
NK1R复合物的结构
NK1R与阿瑞吡坦结合的晶体结构提供了受体与其拮抗剂相互作用的详细静态图。总体而言，15个残基参与了阿瑞吡坦的结合，其中10个在神经激肽受体亚家族中高度保守。然而，关键残基F2646.51不参与NK1R的配体结合，是NK2R和NK3R中的酪氨酸，这种残基可能有助于神经激肽受体家族中配体的选择性。与NK2R和NK3R相比，阿瑞吡坦及其类似物对NK1R的选择性是NK2R和NK3R的1000倍，尽管它们具有高度保守的配体结合区域。
在2.50、3.39和7.49位置之间的变构界面上保守的残基形成一个复杂的水氢键网络，从而微调GPCR的7TM构象。这个网络由两个保守的残基组成：W6.48在螺旋VI配体结合区域CWxP6.50基序中和Y7.53在受体胞内侧螺旋VII的NP7.50 xxY基序中。比较了不同突变位点的NK1R结构，观察了W6.48和Y7.53区域周围螺旋束的结构差异，特别是在NP7.50xxY基序中，表明保守残基E2.50可能通过这个区域的氢键网络调节受体信号。这表明这种氢键网络可能在受体激活中起着关键作用，对加深对药物作用的理解是有价值的。
原始出处：
Shuanghong Chen，et al.Human substance P receptor binding mode of the antagonist drug aprepitant by NMR and crystallography.Nat Commun. 2019 Feb 7；10(1)：638.
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