孤儿药avatrombopag用于化疗诱导的血小板减少症三期临床失败

近日，瑞士孤儿药制药商Swedish Orphan Biovitrum（Sobi）公布了一种口服血小板生成素（TPO）受体激动剂Doptelet®（avatrombopag）用于实体瘤患者化疗诱导的血小板减少症（CIT）治疗三期临床研究的主要结果。尽管与安慰剂相比，avatrombopag增加了血小板计数，但这项研究并未达到避免血小板输注、化疗剂量减少15%或更多、化疗剂量延迟4天或更久的复合主要终点。研究失败结果当日导致该公司股价暴跌17%。

这项随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究旨在评估avatrombopag用于卵巢癌、肺癌（小细胞癌和非小细胞癌）以及膀胱癌患者接受化疗后所致CIT的疗效和安全性。研究共入组122名在上一个A级化疗周期后出现3/4级CIT的患者，该试验将受试者随机分为接受avatrombopag或安慰剂。为了预防血小板输注的最终目的，需要对血小板输注的初始剂量进行评估。复合主要终点是avatrombopag增加血小板计数的效果，从而防止CIT患者需要血小板输注或化疗剂量减少或延迟。次要终点是安全性。

结果显示，在意向治疗人群（完整分析数据集）中，分别有69.5%和72.5%接受avatrombopag和安慰剂受试者被认为是主要终点的应答者（p=0.72）。在预方案治疗的人群中，分别有85.0%和84.4%接受avatrombopag和安慰剂受试者被认为是主要终点的应答者（p=0.96）。

该研究出现了“意外”安慰剂反应。Sobi公司指出，出乎意料的是，在安慰剂受试者中剂量延迟和剂量减少的发生率如此之低。目前对此正在进行更多的数据分析，以了解这一观察结果。

次要终点方面，在接受骨髓抑制性化疗的癌症患者中，avatrombopag的不良事件数据结果与安慰剂相当，突出了其安全性。

血小板减少症（CIT）是化疗引起的一种潜在的严重并发症，可导致血小板水平低下，并可导致化疗剂量减少、化疗剂量延迟或化疗方案改变。目前在美国或欧盟，还没有获得批准的CIT治疗方法。

Doptelet是一种口服TPO受体激动剂，可以不受饮食限制。Doptelet已经获得美国FDA和欧洲EMA批准用于治疗计划接受手术的成人慢性肝病（CLD）患者CIT（低血小板计数）。2019年6月，美国FDA批准Doptelet用于治疗对先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者的血小板减少症。慢性ITP是一种罕见的自身免疫性出血性疾病，其特点就是血小板数量少，avatrombopag在美国也被指定为治疗化疗诱导CIT的孤儿药。

Sobi在2019年收购Dova Pharmaceuticals，交易金额高达9.15亿美元，之后又将Doptelet纳入其投资组合，雄心勃勃。Jefferies分析师9月底曾表示，这些研究数据发布将是Sobi公司的“关键事件”，专家认为该3期研究很可能成功，然而现实却出乎所有人的意料。

参考来源：

1.Sobi announces topline phase 3 data of avatrombopag for the treatment of Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia

2.Sobi's Doptelet misses key goal of chemotherapy-induced thrombocytopenia trial