Am J Hematol：奥布替尼治疗中国复发/难治CLL/SLL的2期研究结果

奥布替尼CLL/SLL

对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，化疗是传统治疗方案，近几十年则出现了新的疗法如利妥昔单抗的化学免疫治疗(CIT)，并成为标准治疗。但CIT对部分患者疗效较差，尤其是预后高危患者，包括del(11q)和del(17p)，以及免疫球蛋白重链可变区基因(IGHV)无突变。目前BTK已证实可改善复发/难治(R/R)和初治CLL/SLL患者的临床结局。

奥布替尼是一种新的、不可逆的BTK抑制剂，与其他BTK抑制剂相比具有高度选择性，对BTK具有高效抑制作用，而对其他酪氨酸激酶的脱靶抑制作用显著较低。在体外456种激酶的筛选试验中，奥布替尼（浓度1μM）仅对BTK有显著抑制作用(>90%)。在奥布替尼≥50mg/天剂量下，BTK结合率几乎达到100%，并持续24h。

预期BTK靶点的高选择性和持久性结合可显著改善安全性和疗效。因此李建勇教授牵头开展了一项奥布替尼在中国R/R CLL/SLL患者中的多中心、单臂、开放标签2期研究，近日《American Journal of Hematology》发表了该研究中位32.3个月的随访结果。

研究设计

该研究是在中国R/R CLL/SLL患者中开展的奥布替尼开放标签、单臂2期研究，纳入至少接受一次化疗或/和靶向治疗后发生R/R的患者，其他要求包括ECOG评分≤2、年龄≥18岁、器官功能和血细胞计数充足。

该研究包括两个阶段。6例患者入组第一阶段，接受150mg奥布替尼每日一次(QD)口服给药，以评价安全性和耐受性。如果≥2例患者发生剂量限制性毒性(DLT)事件，则将奥布替尼剂量降低至100mg QD。总入组人数为80例患者，接受推荐剂量(150mg，QD)的奥布替尼持续治疗（28天/周期），直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性、撤回知情同意或失访。

主要终点为独立审查委员会(IRC)根据WCLL 2008评估的总缓解率(ORR，PR+CR)。次要终点为研究者评价的ORR、总生存期(OS)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)以及安全性（由IRC或研究者评估）。

研究结果

患者

该研究共入组80例患者（70例CLL，10例SLL）（图1），并接受至少一剂150mg QD的奥布替尼，所有入组患者的安全性和疗效数据均可评估。在第一阶段，6例患者接受150mg/天治疗，在第一个治疗周期内未观察到DLT，因此以150mg剂量继续研究。

表1总结了基线人口统计学和疾病特征。中位年龄为60岁，其中男性51例(63.8%)，大多数患者为晚期，65.7%的CLL患者为Binet C期，所有SLL患者均为III/IV期。此外高危预后因素在部分患者中很明显，包括大包块疾病、22.5%携带TP53突变或del(17p)、23.8%携带del(11q)和41.3% IGHV无突变。至治疗的中位时间为自初次诊断后37.7个月，近半数(46.3%)患者既往接受过≥2线治疗。

疗效

数据截止时中位随访时间为32.3个月，67.5%的患者仍在研究中接受治疗。IRC评估的ORR为92.5% (74/80)：17例(21.3%)患者达到CR，48例(60%)患者达到PR，9例(11.3%)患者达到PR-L。研究者评估的ORR为93.8%，21例(26.3%)患者达到骨髓未恢复的CR (CRi)或CR，45例(56.3%)达到PR，9例(11.3%)达到伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）。

且最佳缓解率（CR和PR）随治疗时间增加而增加。与中位随访8.7个月时的数据相比，中位随访32.3个月时CR/CRi率从3.8%增加至21.3%，ORR从88.8%增加至92.5%；随着时间的推移，PR-L转化为PR，导致长期治疗后ORR增加。除1例患者外，所有患者均显示肿瘤负荷降低，大多数降低≥50%；IRC评估的最佳降低的中位数为89.4%。

奥布替尼在预先确定的亚组分析中均显示了显著的总体缓解，包括具有预后高危亚组，且亚组结果与总体人群一致。

患者获得了快速和持续的反应，至首次缓解的时间中位值为1.9个月，至CR/CRi（IRC）的中位时间为22.0个月。血液学参数（较基线至少改善≥50%或在正常范围内）也显示快速改善。对于基线中性粒细胞计数≤1.5 × 10⁹/L (N=16)、血红蛋白≤110 g/L (N=31) 和血小板计数≤100 × 10⁹/L (N=33) 的患者，至血液学持续改善（连续2个周期未输血或未使用生长因子的血液学改善）的中位时间分别为2.8、5.5和9.2个月，且持续血液学改善率分别为62.5%(10/16)、61.3% (19/31)、66.7% (22/33)。淋巴细胞复常中位时间为6.9个月。

中位PFS未达到，30个月PFS率（IRC）为70.9%（图2A）。最佳总体缓解为CR的17例患者，30个月PFS率为88.2%。24个月以及30个月OS率稳定在81.3%（图2C）。

安全性

奥布替尼中位治疗30.5个月，79例(98.8%)患者报告了至少1起AE（表2）。大多数AE为低级别，86.8%为1-2级，13.2%为≥3级。64.7%的治疗相关AE为1-2级，9.5%为≥3级。

34例(42.5%)患者显示发生SAE，其中35%不太可能与奥布替尼相关。停药率和减量率均为7.5%。在8例死亡中，1例患者死于疾病进展，其余为AE：研究者评估3起事件很可能与奥布替尼相关，包括脑出血、真菌感染和肝炎；其余4起AE评估为不太可能与奥布替尼相关。

本研究中无房颤/房扑，仅1例患者在停药后30天报告第二原发恶性肿瘤，研究者评估不太可能与奥布替尼治疗相关。16例(20%)患者发生任何级别出血（包括皮肤出血、支气管出血、口腔出血、脑出血、玻璃体出血和结膜出血），2例(2.5%)发生大出血事件（严重、任何级别中枢神经系统出血或≥3级事件）：玻璃体出血（研究者评估认为与奥布替尼不可能相关）以及一例脑出血（5级）。4例(5.0%)患者报告高血压，3例(3.8%)评估为2级，1例(1.3%)评估为3级。8例患者报告腹泻，7例(8.8%)为1-2级，仅1例(1.3%)为3级。

基线时45例(56.3%)患者显示既往HBV感染（HbcAb阳性），其中26例患者在研究期间使用抗病毒治疗（包括恩替卡韦或替诺福韦）预防乙型肝炎再激活。此外基线时HBV DNA检测阴性的7例患者在研究治疗期间变为阳性，接受抗病毒治疗，重复检测时恢复至阴性状态，建议这些HBV DNA阳性患者继续抗病毒治疗。因此共有33例患者在研究期间接受了抗病毒治疗，仅1例患者报告乙型肝炎再激活。

讨论

本研究证明了奥布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的良好疗效，缓解持久，安全性特征改善，表现出有利的药代动力学和药效学特征，为R/R CLL/SLL患者提供了一种替代治疗选择。

本研究中奥布替尼达到ORR 92.5%的临床疗效，CR率较高（21.3%），且CR/CRi率随治疗时间增加，从中位随访8.7个月时的3.8%增加至随访32.3个月的21.3%。此外患者的PFS和DOR证实，相对较高和持久的缓解可转化为具有临床意义的生存获益，中位PFS未达到，30个月PFS率为70.9%。DOR随时间推移从12个月时的82.3%维持至30个月时的67.5%。与PR/PR-L相比，达到CR/CRi的患者的PFS曲线显著改善，且在DOR中观察到相似的结果，证实持续较深缓解的患者生存期可延长。并且所有亚组均观察到显著缓解，包括预后不佳和高危患者，且IGH无突变、del(11q)和del(17p)的30个月PFS率分别为66.7%、52.6%和58.3%。

中位治疗30.5个月，奥布替尼的耐受性总体良好，与脱靶效应相关的AE（例如大出血、房颤以及腹泻）在奥布替尼中罕见，且未报告房颤/房扑。此外本研究中腹泻、高血压、第二原发肿瘤相对较低，且多数乙型肝炎控制良好未发生再激活（1例再激活）。本研究中≥3级感染(TEAE)的发生率为30%，与其他BTK抑制剂相当。当然本研究的局限性之一在于样本量稍小。

参考文献

Wei Xu, Keshu Zhou, Tingyu Wang,et al. Orelabrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma patients: Multi-center, single-arm, open-label, phase 2 study. Am J Hematol . 2023 Jan 22. doi: 10.1002/ajh.26826.

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