D-二聚体的通俗解读

导读

随着人们对于血栓认识的不断加深，D-二聚体(D-Dimer)已作为临床实验室用于血栓排除最常用的检测项目。然而，这仅仅是对D-二聚体的初级解读，现在很多学者针对D-二聚体本身及与疾病相关性的研究，又赋予了D-二聚体更为丰富的意义。

D-二聚体是何方神圣?

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。因此D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。

D-二聚体的应用理论基础

01 D-二聚体升高，代表体内凝血系统及纤溶系统的激活，该过程表现出高转化状态。D-二聚体阴性，可以用于血栓排除(最核心的临床价值);而D-二聚体阳性，不能证明血栓栓子的形成，具体是否形成血栓栓子，还需要根据这两个系统的平衡状态进行判断。

02 D-二聚体的半衰期为7-8h，并且在血栓形成后2h即可被检测到。该特点能很好的能与临床实践相匹配，不会因为半衰期过短而很难被监测到，也不会因为半衰期过长失去监测的意义。

03 D-二聚体在离体后的血样中，至少能稳定24-48h，使得体外检测的D-二聚体含量可以准确反映体内D-二聚体水平。

04 D-二聚体的方法学都是基于抗原-抗体反应，但是具体的方法学多而不统一，试剂中抗体多样化，检测的抗原片段不一致，在实验室选择品牌时，需要甄别。

D-二聚体的传统临床应用

VTE排除诊断：

D-二聚体检测结合临床风险评估工具可以高效地用于深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的排除诊断。

用于血栓排除时，对D-二聚体试剂、方法学等具有一定的要求。根据D-二聚体行业标准，结合验前概率要求阴性预测率≥97%，灵敏度≥95%。

弥散性血管内凝血(DIC)的辅助诊断：

DIC典型表现是纤溶系统亢进，能反映纤溶亢进的检测在DIC评分系统中占据重要地位。临床表明，DIC患者D-二聚体会显著增高(10倍以上)，国内外DIC诊断指南或共识中，均将D-二聚体作为诊断DIC的实验室指标之一，并且建议将FDP进行联合开展，可以有效提高DIC诊断效率。DIC的诊断不能仅依靠单一的实验室指标及一次检查结果得出结论，需要结合患者临床表现和其他实验室指标综合分析并动态监测，才能判断。

D-二聚体的新型临床应用

D-二聚体动态监测预测VTE形成：

前面介绍，D-二聚体半衰期为7-8h，正是因为这个特点，使D-二聚体可以动态监测预测VTE形成。对于一过性高凝状态或者微血栓的形成，D-二聚体会轻度升高后迅速下降。而当体内有持续性新鲜血栓形成，体内的D-二聚体会持续性升高，呈现山峰状的升高曲线。对于血栓高发人群，如急重症、外科术后等患者，若出现D-二聚体水平快速增高的表现，要警惕血栓形成的可能。《创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识》中，推荐，骨科术后中、高风险，建议每隔48h动态观察D-二聚体变化，D-二聚体持续阳性或升高的患者，及时行影像学检查排查DVT。

D-二聚体作为多种疾病的预后评价指标：

由于凝血系统与炎症、内皮损伤等之间的密切关系，在感染、手术或创伤、心衰、恶性肿瘤等一些非血栓性疾病中也常观察到D-二聚体的升高。在研究发现，这些疾病最常见的不良预后还是血栓形成、DIC等，这些并发症中大多数恰恰是最常见引起D-二聚体升高的相关疾病或状态。所以D-二聚体可以作为疾病广泛且敏感的评价指标。

对于肿瘤患者，多个研究发现D-二聚体升高的恶性肿瘤患者1-3年生存率显著低于D-二聚体正常者，D-二聚体可以作为评价恶性肿瘤患者预后的指标。

对于VTE患者，多个研究证实VTE患者抗凝期间D-二聚体阳性患者后续血栓复发的风险是阴性患者的2-3倍，另一份纳入7项研究共计1818例受试者的荟萃分析显示，D-二聚体异常时VTE患者血栓复发的主要预测因子之一，D-二聚体目前已被列入多个VTE复发风险预测模型。

对于机械瓣膜置换术(MHVR)患者，一项入选618例受试者的长期随访研究显示，MHVR后华法林期间D-二聚体水平异常者发生不良事件的风险约是正常者的5倍左右，多因素相关性分析证实D-二聚体水平是抗凝期间的血栓或心血管事件的独立预测因子。

对于房颤(AF)患者，D-二聚体可以预测口服抗凝中的血栓事件和心血管事件。一项对269例房颤患者随访2年的左右的前瞻性研究显示，口服抗凝期间，INR达标的患者中约23%表现出D-二聚体水平异常，而出现D-二聚体水平异常的患者发生血栓事件和合并心血管事件的风险分别是D-二聚体水平正常患者的15.8倍和7.64倍。

对于这些特定的疾病或特定的病人，D-二聚体升高或持续性阳性，往往预示着预后不良或病情恶化。

D-二聚体在口服抗凝治疗中的应用：

D-二聚体决定口服抗凝治疗的疗程：对于VTE患者或其他血栓患者，抗凝治疗的最佳时限目前仍无法定论。无论是NOAC，还是VKA，国际相关指南建议抗凝治疗第三个月时根据出血风险高低，决定是否进行延长抗凝，而D-二聚体可以为此提供个体化的信息。

D-二聚体指导口服抗凝剂强度调整：华法林和新型口服抗凝药物是目前临床最常用的口服抗凝药物，其均可降低D-二聚体水平，是药物的抗凝作用减少了凝血系统和纤溶系统的活化，从而间接使D-二聚体水平下降。有实验结果表明，D-二聚体指导的抗凝患者有效降低了不良事件发生率。

D-二聚体在COVID-19患者的应用：

COVID-19从一定意义上讲，是一种免疫紊乱诱发的血栓性疾病，肺部弥漫性炎性反应及微血栓形成，据报道，20%以上的COVID-19住院病例发生VTE。

入院时D-二聚体水平可独立预测患者院内死亡率，筛选出潜在的高风险患者。目前在全球，D-二聚体已经成为COVID-19患者入院时关键的筛查项目之一。

D-二聚体可用于指导COVID-19患者是否启用肝素抗凝治疗。据报道，D-二聚体≥参考范围上限6-7倍的患者，启动肝素抗凝，可显著改善患者预后。

动态监测D-二聚体，可用于评估COVID-19患者VTE的发生。

D-二聚体监测，可用于评估COVID-19的病情转归。

D-二聚体监测，在疾病治疗面临抉择时，D-二聚体可否提供一些参考信息，国外有多个临床试验正进行观察。

哪些情况可以导致D-二聚体病理性升高呢?

D-二聚体水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。增高常见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血(DIC)、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。因此，D-二聚体是诊断深静脉血栓(DVT) 、肺栓塞(PE) 、DIC等关键指标。同时，对于诊断和治疗纤溶相关疾病(肿瘤、妊娠综合征等)以及溶栓监测方面也发挥着重要的作用。引起D-二聚体病理性升高的原因详见下图。

D-二聚体高了就一定是血栓吗?

非也。D二聚体升高可见于血栓性疾病和非血栓性疾病。尽管目前临床D-二聚体检测常用于急性静脉血栓栓塞症(VTE)及DIC的诊疗，但切记一点，由于D-二聚体的检测敏感性高，但特异性较低，因此D-二聚体在血栓性疾病的主要诊断价值在于阴性排除。即若D-二聚体阴性，可基本排除急性肺栓塞及DIC等疾病。但若为阳性，则需要结合临床症状及其他辅助检查综合分析。同时，也需牢记一点，D-二聚体水平越高，不一定代表VTE风险越高。因为在VTE相关评分表中，无论是Caprini评分还是Wells评分，都没有将D-二聚体的水平高低作为评分项。因此再次强调，绝不是D-二聚体高了就一定会发生血栓哦，它只是一个血栓阴性排除指标!阴性排除指标!阴性排除指标!重要的事情要重复三遍!!!

为什么有些病人D-二聚体一直高但就是找不到幕后黑手呢?

在回答这个问题之前，小检先来给大家介绍一下目前临床D-二聚体常用的乳胶凝集法的检测原理：试剂使用包被了D-二聚体抗体的乳胶颗粒，如果样本中存在较多D-二聚体，则会形成大颗粒，使用分光光度计测量样本的光透过率，从而定量给出D-二聚体的浓度。这种方法优点在于检测更快，敏感性与特异性同样与“金标准”ELISA相似。但是由于其本质为依赖抗原抗体结合的检测方法，因此存在着假阳性出现的概率。目前公认的影响D-二聚体检测的因素有三类：一是类风湿因子(rheumatoid factor,RF)。类风湿因子是存在于类风湿关节炎患者血浆中的一类以自身变性IgG为靶细胞的抗体，可以是IgG，IgM或IgA，能够与IgG分子Fc片段上的抗原决定簇反应，使IgG致敏胶乳颗粒出现非特异性凝集。因此，RF升高的患者可能出现D-二聚体无意义升高。二是异嗜性抗体(Heterophil antibody，HA), 由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类具有足够滴度、能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性的免疫球蛋白。

这种抗体能和原抗原毫无关系的抗原起反应，这种与被检物质化学结构不同但活性相似的物质被称之为异嗜性抗体。异嗜性抗体可以与许多动物免疫球蛋白的片段结合，干扰实验，使测定结果与临床表现不符，导致错误结果出现。异嗜性抗体通常出现在EB病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、肠道病毒、水痘病毒感染后，归因于B淋巴细胞的CR2与病毒相互作用后的多克隆激活。三是人抗鼠抗体(human antimurine antibody，HAMA)，通常是在接受动物免疫球蛋白治疗后，针对抗原性强的抗原产生的抗体，其活性较强。HAMA同HA一样，都可对所有免疫学实验产生显著干扰。两者作用机制实质上相似，都由于在捕获和检测抗体时产生的“桥接效应”，最终导致对结果的误读及假阳性结果。

如何判断这个病人的D-二聚体是真升高还是假升高呢?

这时候要和大家隆重介绍D-二聚体的好姐妹FDP!FDP是在纤溶亢进时，纤维蛋白或纤维蛋白原被纤溶酶分解后产生的降解产物的总称。因此D-二聚体是FDP中的一小部分，理论上其值应小于FDP。通常情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更容易受纤溶酶的作用，故FDP大部分是纤维蛋白的降解产物，因此D-二聚体和FDP同时增高最为常见，且FDP的数值通常为D-二聚体的5~10倍。若此比例合适，则D-二聚体的升高一般为真升高(假性升高情况偶有发生)。

有时FDP升高，但D-二聚体正常或仅轻微升高，其原因是由于体内原发性纤溶亢进，纤维蛋白原异常降解所致。但原发性纤溶亢进常见于遗传性纤溶系统缺陷症，因此临床上较为罕见。在临床中，小检建议临床医生联合使用D-二聚体和FDP这两个指标。因为这不仅可以有效判断患者是原发性纤溶亢进还是继发性纤溶亢进;还可以有效鉴别D-二聚体的真假性升高。若FDP与D-二聚体的数值比<5，甚至D-二聚体的数值大于FDP时，则高度怀疑此患者的D-二聚体是由于干扰导致的假性增高。

总之，D-二聚体检测已不再局限于VTE排除诊断，DIC检测等传统应用。D-二聚体在疾病的预测、预后、口服抗凝药使用以及COVID-19中均可起到重要的作用，随着研究的持续深入，D-二聚体的应用会越来越广泛，将会开启其应用的另一篇章。