文献荐读｜胡兴胜教授：小细胞肺癌治疗的新策略

01 研究背景

小细胞肺癌(SCLC)是一种生长快速、易早期转移的侵袭性疾病。患者通常对初次化疗有反应，但很快就会复发，其长期预后不佳。铂-依托泊苷是最常见的初始治疗方案。对于LS-SCLC患者，常推荐局部治疗联合同步放疗(RT)或手术治疗，尚无数据支持免疫治疗的应用。ES-SCLC患者应用免疫治疗联合化疗可改善OS约2至3个月，其获益有限。现仍需研究来确定临床疗效预测性生物标志物及患者获益情况。

本文介绍了SCLC的生物学特性、目前的治疗现状和对寻找新型治疗靶点付出的努力。现有研究加深了人们对SCLC分子分型和免疫微环境的理解，有助于改善疾病分类和分期。最近，两种PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已被批准用于广泛期疾病的一线治疗；一种可抑制致癌基因转录的新型烷化剂卢比替定已被批准用于ES-SCLC患者的二线治疗。各种疗法和创新的联合方案也正在不断评估中。

02 研究内容

一 基因组景观

2012年至2015年间，3项具有里程碑意义的测序研究使人们能深入理解SCLC的遗传景观，其发现约75%-90%的肿瘤中存在TP53失活，约60%-90%的肿瘤中存在RB1失活，表明基因组中TP53和RB1的完全缺失在SCLC中必不可少。此外，CREBBP和EP300序列具有明显的共变异，这些基因的失活也可能在SCLC中发挥作用。值得注意的是，这些研究主要使用早期疾病患者的肿瘤标本，并非SCLC的典型表现。除了体细胞改变外，还发现了MYC家族成员、FGFR1和SOX2的扩增。

二 转录组景观和分类

自20世纪60年代以来，人们尝试根据组织特征和免疫组化结果对SCLC进行亚型划分。最初，基于神经内分泌蛋白基因表达差异产生了经典和变异的初级亚型。最近的数据进一步揭示了神经内分泌和非神经内分泌亚型间的基因转录差异：锌指转录因子INSM1 在ASCL1和NEUROD1高水平的神经内分泌亚型中优先表达，而非神经内分泌亚型表达高水平的POU2F3或YAP1。基于上述4个关键转录调控因子的表达水平，SCLC可分为: SCLC- A (ASCL1高)、SCLC-N (NEUROD1高)、SCLC- P (POU2F3高)和 SCLC- Y (YAP1高)，后一亚型的相关性是存争议的。正在进行的研究可能会进一步确定这些亚型对治疗和预后的影响。

三 免疫特性和免疫病理机制

免疫抑制微环境对SCLC肿瘤的发生很重要。虽然高突变负荷和副肿瘤综合征的存在提示SCLC可能是一种免疫原性肿瘤，但TILs水平、CD8：CD3比值、MHC I类和II类抗原的表达在肿瘤细胞中明显降低。肿瘤相关巨噬细胞也促进了SCLC免疫抑制微环境的形成。抑制性免疫检查点蛋白的表达可能在TILs中上调。此外，TILs上PD- L1、PD-L2、TIM3和LAG3的表达与SCLC患者预后改善相关。然而，SCLC中PD-L1的表达很低，且在德瓦鲁单抗联合铂-依托泊苷的CASPIAN试验中对预后没有显著影响，表明PD-L1不是该组合的预测性生物标志物。最近的转录组分析确定了SCLC的炎症亚型(SCLC- I)，其ASCL1、NEUROD1和 POU2F3低表达，而人白细胞抗原相关基因、活化γ干扰素和免疫检查点的表达增加。与SCLC-A、SCLC-N和SCLC-P亚型相比，SCLC-I患者在化疗中添加阿替利珠单抗获益更大。

四 SCLC分期

按照退伍军人肺部管理研究小组分期系统，小细胞肺癌分为LS-SCLC和ES-SCLC，其余是未分类。国际肺癌研究协会推荐使用美国癌症联合委员会TNM分期系统，可基于淋巴结受累情况对 LS-SCLC患者治疗结局分层。LS-SCLC对应于TNMⅠ至Ⅲ期，ES-SCLC对应于Ⅳ期。

五 LS-SCLC的一线治疗方法

对于LS-SCLC，一线治疗主要包括系统治疗和放疗，铂-依托泊苷仍然是最常用的初治方案。虽然顺铂是首选药物，但4项RCT的Meta分析发现，在接受含顺铂方案与含卡铂方案的患者中，其反应率、PFS或OS没有差异。

在化疗的基础上联合RT可改善LS-SCLC患者的生存和局部控制。每日两次RT联合顺铂-依托泊苷治疗患者生存率明显优于每日一次RT。然而，3期CONVERT试验显示，每日两次RT的2年生存率改善，但无统计学意义，这表明每日一次RT (66Gy)可能是一种替代方案。与每日2次RT相比，每日1次RT急性和晚期毒性反应发生率相似且低于预期。目前尚无数据支持在LS-SCLC中使用免疫治疗，但现有研究正在评估RT、免疫治疗和化疗的序贯或同时治疗的疗效。

六 ES-SCLC的一线治疗方法

1980年以来，铂类一直是ES-SCLC的标准一线方案，其中顺铂-依托泊苷最常用。3期CREST试验表明，对于体积小的转移性ES-SCLC患者，在一线化疗基础上序贯胸部放疗可提高2年生存率。同时现在进行的LU007研究正在评估标准一线化疗联合免疫治疗基础上巩固放疗的疗效。

2007年，欧洲癌症研究与治疗组织的一项RCT发现 PCI降低了脑转移的风险，可小幅提高生存率。近期日本一项研究建议头部MRI密切监测作为 PCI的替代方案，具有相似的生存率和更好的生活质量。

最近，基于IMpower133或CASPIAN的研究结果，两种PD-L1单抗阿替利珠单抗和度伐利尤单抗被批准用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133和CASPIAN治疗组的K-M生存曲线在治疗前8月相似，然后出现分离。其他免疫检查点抑制剂对ES-SCLC一线治疗疗效正在被评估：KEYNOTE-604中，帕博利珠单抗联合标准一线治疗显著改善PFS，然而OS无统计学意义。纳武利尤单抗联合标准一线治疗可显著改善PFS和OS。上述研究的Meta分析显示，添加针对PD-1和PD-L1的ICIs可提高24%的PFS(HR=0.76，P<0.001)，却并没有导致疾病的持久控制。此外，PD-L1表达水平和TMB没有预后预测价值。CTLA-4抗体伊匹木单抗与标准化疗相比，并没有提高生存率(HR=0.94)，其联合PD-1抑制剂维持治疗或联合化疗、度伐利尤单抗一线治疗并没有改善结果，但增加了相关的毒副作用。

七 LS-SCLC和ES-SCLC的后续治疗

研究认为一线治疗后3月内复发的患者具有治疗抵抗性，通常不给予与一线治疗相同的方案；而一线治疗以后超过6月复发的患者具有治疗敏感性，可用同样方案治疗。21项研究的系统回顾发现对一线治疗耐药的患者二线治疗的应答率较低（ORR：14.8% vs 27.7%；mOS：5月 vs 7.7月）。

拓扑替康是唯一被FDA批准用于SCLC二线治疗的药物，它具有与CAV和氨柔比星相似的OS，但有更好的症状控制和更少的4级中性粒细胞减少症出现。选择性转录抑制剂卢比替定最近被批准用于转移性SCLC的二线治疗。在ATLANTIS试验中尽管存在PFS改善(HR：0.81；P=0.04) 和血液学毒性，卢比替定-多柔比星联合治疗与拓扑替康或CAV相比没有改善mOS(HR：0.97；95%CI：0.82-1.15)。欧洲肿瘤医学学会指南推荐拓扑替康、CAV、卢比替定为复发性SCLC患者的最佳支持治疗，对于铂敏感的复发患者推荐铂-依托泊苷再挑战、拓扑替康或CAV治疗。

八 SCLC患者的关键新兴治疗方法

现在，许多用于SCLC的新药正处研发阶段，一项3期研究比较伊立替康脂质体和拓扑替康对铂类一线治疗进展后患者的疗效。一项小分子免疫治疗药物RRx-001联合铂类药物用于三线治疗SCLC 的3期研究正在进行。

选择性Aurora A激酶抑制剂Alisertib单药或联合紫杉醇在2期试验中进行了研究。PARP抑制剂也是一种有前景的治疗方法，veliparib联合铂-依托泊苷治疗新诊断的ES-SCLC正在进行2期试验。对于schlafen 11（SLFN11）阳性的复发性SCLC患者，veliparib联合替莫唑胺可显著延长PFS和OS，提示SLFN11可能是潜在的疗效预测性生物标志物。此外，抑制SCLC细胞中高水平的复制应激反应很有应用前景，ATR 抑制剂M6620与联合拓扑替康治疗正在进行Ⅱ期RCT。免疫治疗方面，CD3/DLL3的双特异性T细胞抗体AMG 757用于铂类化疗后复发的SCLC的Ⅰ期临床试验正在开展。focusyl-GM1的表达在很多SCLC中观察到，新型抗focusyl- GM1抗体BMS-986012在SCLC模型中具有活性，可能与依托泊苷-顺铂或免疫调节抗体具有协同作用。其他免疫疗法如抗CD47抗体可促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并可与其他免疫疗法联合使用。

主编评语

作为一种难治性疾病，近年来SCLC在OS方面的进展甚微，其治疗方案的优化仍是一个挑战。最近的基础研究加深了人们对SCLC免疫微环境的理解，揭示了SCLC的不同分子模式，为探索潜在的新型治疗方式铺平了道路。此外，近期临床试验的结果和药物的批准也令人鼓舞：免疫治疗药物的一线应用，癌基因转录抑制剂卢比替定的二线应用，以及新型治疗方式的研究如CD3/ DLL-3双特异性T细胞结合抗体、PARP抑制剂等的使用，正在改变SCLC治疗现状，并有望提高SCLC患者的生存率。

总而言之，发现治疗反应相关的新型生物标志物、治疗靶点和评估创新疗法的进一步研究将对改善SCLC患者的预后至关重要。