Nature：当停用肥胖治疗药物后会发生什么？

引言

在最近的一项报道中，研究人员和临床医生普遍认为GLP-1受体激动剂（GLP-1 agonists），如Wegovy和Ozempic，应当作为终身治疗的药物。然而，许多患者因为各种原因中断了这些药物的使用。这些药物主要用于治疗2型糖尿病（type 2 diabetes）和肥胖症（obesity），通过模仿餐后肠道释放的一种激素，从而抑制食欲并减少食物摄入。尽管它们在减少体重和降低由肥胖引起的健康问题方面表现出色，如心脏病和肝病等，但人们停用这些药物后，体重和健康问题往往会反弹。

研究显示，约有三分之二的美国患者在开始使用这类药物后的一年内选择停用。停药后，许多患者体重迅速恢复，显示出身体努力恢复到其自然重量点的趋势，这一现象被肥胖专家Arya Sharma形容为“紧绷的橡皮筋”效应。此外，停用药物后，病人在血压、血糖和胆固醇水平上的改善也会出现反弹。

尽管这些药物的使用带来了显著的健康改善，但昂贵的费用、副作用的挑战、持续的供应短缺和有限的处方期限等因素，都可能迫使患者中断治疗。例如，英国国家卫生服务（NHS）仅为使用这些药物的患者提供两年的治疗。

随着对这些药物中断后果的持续研究，专家们正在探索更有效的管理策略，以帮助患者维持体重管理并减轻肥胖相关的健康风险。这包括患者在停用药物后，通过饮食、运动和心理健康咨询等方式来维持健康的生活方式。此外，临床医生和研究人员也在考虑如何调整用药策略，以适应患者的长期需求，确保肥胖治疗的持续效果和安全性。(4月16日 Nature “Obesity drugs aren’t always forever. What happens when you quit?”)

肥胖治疗药物

肥胖治疗药物的历史

肥胖治疗药物的研发始于20世纪中叶，最初的药物主要是抑制食欲的安非他明类药物。随着对肥胖病理机制的深入研究，新型药物逐渐涌现。1990年代，芬特明(Phentermine)和奥利司他(Orlistat)等药物被批准用于治疗肥胖，奥利司他主要通过抑制胃肠道吸收脂肪发挥作用。然而，由于副作用和效果的限制，这些药物的应用受到一定限制。

当前肥胖治疗药物的进展

随着生物技术的发展，更为安全有效的治疗药物得以开发。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类激动剂如司美格鲁肽(Semaglutide)和维格威(Wegovy)成为了肥胖治疗的新宠。这些药物通过模拟肠道激素，影响大脑中的饥饿和奖励区域，从而减少食物摄入并促进体重下降。

停药的原因

据2021年的数据显示，美国有三分之二的人在开始使用这类GLP-1激动剂后一年内停止使用。尽管如此，这类药物被视为长期甚至终生治疗的一部分，但高昂的费用、副作用以及供应短缺等因素使得许多患者不得不停止治疗。

负担过重（Financial Burden）

据报道，由于这些药物的价格昂贵，很多患者在没有健康保险的支持下难以负担长期的治疗费用。在美国，Wegovy的市场价格为每月1350美元。很多保险不涵盖用于减重管理的抗肥胖药物，导致患者无法继续支付昂贵的药物费用。

严重副作用（Severe Side Effects）

GLP-1激动剂（GLP-1 agonists）如Ozempic和Wegovy可能会引起一些患者严重的副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。有研究显示，在一项临床试验中，约75%的参与者在使用semaglutide期间经历了胃肠不适，尽管这些症状大多被认为是轻度到中度的。然而，约7%的参与者由于副作用而退出试验。

药品短缺（Drug Shortages）

自2022年以来，制药公司Novo Nordisk宣布Wegovy和Ozempic的供应短缺。药品供应不足导致患者无法定期获得治疗，从而被迫停止使用。

政策与保健服务限制（Policy and Healthcare Service Limitations）

在英国，国家医疗服务体系（NHS）对使用semaglutide进行体重管理的患者的药物治疗时间设置了两年的限制。这一时间限制源于对长期使用证据的不足和专业体重管理服务的可及性。这种政策决定可能迫使一些患者在没有达到持续治疗效果的情况下停止使用药物。

治疗效果减退或达到目标（Diminished Efficacy or Goal Achievement）

有些患者可能会感觉到药物的效果在体重停滞后减弱，或者在达到他们的减重目标后选择停药。据报道，每个患者对药物的反应各不相同，可能需要增加剂量以继续减重。然而，一旦达到目标体重，部分患者可能会因为满足感而选择停止治疗。

停药后的体重和健康影响

在一项涉及约800名参与者的临床试验中，这些参与者最初通过接受semaglutide周注射并配合饮食调整、锻炼和咨询服务，在约4个月内平均减重10.6%。然而，在将其中三分之一的参与者换成安慰剂注射近一年后，这部分人几乎恢复了7%的体重，而继续使用semaglutide的参与者则继续减重。在另一项长达一年多的semaglutide试验中，参与者在停药后大约恢复了他们所减体重的三分之二。

一项观察性研究显示，在美国和黎巴嫩共计约20,300名使用semaglutide减重至少2.3千克的人中，44%的人在一年后体重恢复了至少25%。这些数据尚未经过同行评审，但提供了实际使用情况中的重要见解。

不仅仅是体重，其他与肥胖相关的健康风险因素也在停药后有所恢复。

在提到的撤药研究中，那些继续使用semaglutide超过四个月的参与者，他们的腰围继续减少，而那些换成安慰剂的参与者则开始在腹部中央区域重新增重。此外，那些停用semaglutide的临床试验参与者，他们的血压、血糖和胆固醇水平也出现了反弹，尽管这些指标仍比从未接受过semaglutide的临床试验参与者的水平好。

GLP-1激动剂的使用和停用对体重管理的影响是显著的。虽然这类药物在使用期间可以有效减轻体重并带来其他健康益处，但一旦停用，原先的体重和相关健康风险因素很可能会重新出现。

如何逐步减少药量以减轻副作用和避免突然停药

理解药物逐渐减量的重要性

使用GLP-1激动剂（GLP-1 agonists）如Ozempic和Wegovy进行治疗时，逐步增加剂量是开始治疗的常规做法，同样地，逐步减少剂量也是推荐的停药策略。这样做可以帮助患者最小化药物副作用，并防止因突然停药带来的身体不适。

逐步减少剂量的具体策略

医生通常建议从最小剂量开始，并在几个月内逐步增加剂量，以帮助身体适应。同样，当需要停药时，应逐步减少剂量。例如，如果患者每周注射一次，可以先减少到每两周一次，然后是每月一次，直到完全停止。这种缓慢减少的方法有助于减少因剂量突变导致的胃肠道不适，如恶心、呕吐和腹泻。

监测与调整

在停药过程中，持续监测患者的体重和健康状况是非常重要的。医生和专家建议在逐步减少药物剂量的同时，保持与医生的密切联系，及时反馈任何不适的身体反应。例如，如果在减药过程中出现体重迅速反弹或食欲明显增加，可能需要调整停药的速度或策略。

替代策略和支持

即使在停用GLP-1激动剂后，持续的饮食管理、体育锻炼和心理健康咨询仍然至关重要。对于一些患者，医生可能会建议使用其他类型的减肥药物，如Orlistat，这种药物可以减少身体对膳食脂肪的吸收。此外，对于那些因为药物效果减弱或达到目标体重后选择停药的人，维持一种健康的生活方式是预防体重重新增加的关键。

停药后的生活管理

饮食管理

停用抗肥胖药物如Ozempic或Wegovy后，维持健康饮食习惯至关重要。研究显示，在服用GLP-1激动剂期间，由于药物的作用模仿餐后肠道激素，能有效抑制食欲和减少食物摄入量。因此，停药后应特别注意控制饮食的热量摄入，增加膳食纤维和蛋白质的比例，以帮助控制食欲和增加饱腹感。

定期体育活动

定期的体育活动对于维持健康体重极为重要。在停用GLP-1激动剂后，研究表明，参与有氧运动和力量训练可以帮助维持体重的减少效果，并有助于调整新陈代谢。建议每周至少进行150分钟的中等强度运动，如快走、游泳或骑自行车。

心理健康的支持

心理健康的维护也是控制体重不可忽视的一部分。停药后可能会出现食欲增加的情况，因此接受心理健康咨询或参与支持团体可以提供额外的帮助和动力。这种心理支持有助于应对食欲增加及其带来的压力，确保个体能够持续实施健康生活方式的改变。

通过上述措施，即使在停用GLP-1激动剂后，也能有效地控制体重和维持健康的生活状态。此外，这些生活方式的调整有助于防止与肥胖相关的其他健康问题，如心血管疾病和2型糖尿病（type 2 diabetes）的发展。

参考文献

Prillaman M. Obesity drugs aren't always forever. What happens when you quit? Nature. 2024 Apr;628(8008):488-490. doi: 10.1038/d41586-024-01091-8. PMID: 38627513.

Rubino, D. et al. JAMA 325, 1414–1425 (2021).

Wilding, J. P. H. et al. Diabetes Obes. Metab. 24, 1553–1564 (2022).

Wilding, J. P. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).