Neuron：精准定位！使人体生物钟正常运转

北京时间8月8日，发表在《Neuron（神经元）》上的一项新研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的研究团队开发了一种生物发光的昼夜节律基因工程小鼠和相关成像系统，可以使小鼠细胞的生物钟波动可视化。这让我们对哪些脑细胞在维持人体生物钟中的重要作用有了新的认识。该团队表示，这种方法也可以广泛用于解答有关全身细胞日常节律的问题。

该研究通讯作者、UTSW神经科学系主任、霍华德休斯医学院（HHMI）研究员Joseph Takahashi说：“这是推进昼夜节律研究的一个非常重要的技术资源，你可以将这些小鼠用于许多不同的研究。”

众所周知，人类和小鼠几乎每个细胞都有一个内部的生物钟，以大约24小时的周期波动。这些细胞不仅帮助提醒饥饿和睡眠周期，而且还帮助指示免疫和新陈代谢等生物功能。生物钟缺陷与癌症、糖尿病、阿尔茨海默症以及睡眠障碍等疾病有关。

已知大脑中位于视交叉上方被称为昼夜节律起搏器的视交叉上核（SCN）将来自眼睛有关环境亮与暗周期的信息与人体的主时钟整合在一起。反过来，SCN有助于使体内其余细胞保持同步。

Takahashi说：“使SCN成为一种非常特别的时钟是因为它既坚固又小巧。它是一个非常强大的起搏器，不会忘记时间，但同时可以根据季节变化、改变白天的长度或在时区之间旅行。”

为了研究SCN和身体其他部位的生物钟，Takahashi的团队此前开发了一种具有PER2生物发光版本的小鼠。PER2是一种关键的昼夜节律蛋白，其水平在一天中会波动。通过观察生物发光水平的变化，研究人员可以观察到PER2在白天是如何在动物体内循环的。但对于人类而言，这种蛋白质几乎存在于人体的每个部位，有时很难区分同一组织中混合在一起的不同细胞类型之间昼夜节律的差异。

Takahashi说：“举例来说，如果你观察大脑切片，几乎每个细胞都有PER2信号，因此你无法真正区分特定的PER2信号来自何处。”

在这项新的研究中，研究人员使用了一种新的生物发光系统来解决这个问题，这种系统只在表达一种被称为Cre特定基因的细胞中才能将颜色从红色变为绿色。随后，研究人员对小鼠进行基因改造，使并非天然存在于小鼠细胞中的Cre一次只出现在一种细胞类型中。

为了测试这种方法的实用性，研究团队研究了构成大脑SCN的两种类型的细胞，即精氨酸加压素（AVP）和血管活性肠多肽（VIP）。过去，科学家们假设VIP神经元是保持SCN其余部分同步的关键。

当研究团队观察在细胞中只表达Cre的VIP神经元时，PER2在VIP细胞中呈绿色发光，而在其他地方呈红色。他们发现从神经元中移除昼夜节律基因对VIP神经元或SCN其余部分的昼夜节律总体影响甚微。

该研究第一作者、UTSW研究所的研究员Yongli Shan博士解释说：“即使VIP神经元不再有一个正常的时钟，SCN的其余部分也表现出基本相同的行为，附近的细胞能向VIP神经元发出信号，使其与SCN的其他部分保持同步。”

当他们在AVP神经元上重复同样的实验，即移除关键的时钟基因后发现，不仅AVP神经元本身的节律被打乱，而且整个SCN网络停止了正常的24小时节律的同步循环。

Shan说：“这向我们展示了AVP神经元的时钟对于整个SCN网络的同步至关重要。这是一个令人惊讶的结果，而且有点违反直觉，所以我们希望它能引导更多关于AVP神经元研究向前发展。”

Takahashi说，已经有其他研究昼夜节律的研究人员要用他实验室的小鼠系来研究其他细胞的日常周期。这些小鼠可以让科学家们深入了解单个器官内细胞类型之间的昼夜节律差异，或者研究肿瘤细胞与健康细胞循环方式的差异。

他说：“在各种复杂或病变的组织中，它可以让你看到哪些细胞有节律，以及它们与其他细胞类型的节律有何相似或不同之处。”

原始出处：

Rachana D. Shah,Zheng-Zheng Tang,Guanhua Chen,et al.Soy food intake associates with changes in the metabolome and reduced blood pressure in a gut microbiota dependent manner.Neuron.Published:May 17, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.05.001