中国科研之声 | 王启鸣教授团队探索高效低毒方案，研究成果在顶级医学期刊发表，为广泛期SCLC患者开辟二线治疗新路径

编者按：近日，河南省肿瘤医院王启鸣教授团队牵头发起、耗时4年倾力完成的临床研究——信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的单臂Ⅱ期临床试验成果在国际知名期刊eClinicalMedicine发布，该研究成果为广泛期NSCLC患者的二线及以上治疗带来新的解决方案。医悦汇对话大咖栏目特邀王启鸣教授对该研究进行解读，马淑香副主任医师进行点评，以供交流！

该研究第一作者为河南省肿瘤医院呼吸内科三病区副主任医师马淑香、何振，放疗科主任医师刘杨，通讯作者为王启鸣教授

王启鸣教授解读研究亮点

与时俱进中为广泛期SCLC治疗开辟新路径

医悦汇：您牵头发起的信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期SCLC的单臂II期临床试验成果近期在知名国际期刊eClinicalMedicine上获得发布，您发起这项研究的初衷是怎样的？

王启鸣教授：SCLC是目前我们临床治疗的难点和痛点。既往40年间，SCLC诊疗领域的进展微乎其微，局限期患者中位总生存期2~3年左右，而广泛期患者的中位总生存期不到1年。

随着免疫治疗时代的到来，SCLC的治疗终于迎来了破冰之旅，一线化疗联合免疫治疗使广泛期SCLC的中位总生存期突破了1年，达到了13~16个月，但是真正能从免疫治疗获益的人群不足20%，大部分患者还是会经历疾病进展，亟需后线有效的治疗手段。并且，由于经济、社会等相关因素，中国相当一部分广泛期SCLC患者无法接受一线免疫治疗。

此外，目前SCLC的后线治疗手段也是相当匮乏，并且疗效有限。目前获批的二线治疗药物为拓扑替康等传统化疗药物，但中位无进展生存期仅约2~3个月，安罗替尼单药三线及以上治疗广泛期SCLC，中位无进展生存期仅为4.1个月。

所以，我们设计了该研究，想为广泛期SCLC患者寻找到一个高效低毒的二线及以上治疗方案，改善患者生存。

医悦汇：请问该研究的亮点有哪些？

王启鸣教授：该研究有三大亮点。亮点一是研究的入组人群，我们的研究入组的患者非常贴合临床实践，体力状态不佳的患者（PS 2分）、肝转移的患者、无症状脑转移的患者都可以入组。入组的42例患者中，一半以上经过两种及以上的治疗方案耐药（22例）。脑转移、肝转移的患者是目前SCLC的治疗难点，尤其是肝转移患者，我们的入组患者中33%存在肝转移、52%存在脑转移。PS评分2分患者有7例。

亮点二是我们的研究结果，信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期SCLC，高效低毒。患者的中位无进展生存期为6.1个月，达到了主要研究终点，12个PFS率为31.7%。中位总生存期为12.7个月， 18个月OS率分别为39.4%。4例患者治疗后肿瘤完全缓解，17例患者最佳疗效为部分缓解，肿瘤缩小超过30%，ORR、DCR分别为56.8%、89.2%。亚组分析显示肝转移患者、ECOG评分2分的患者预后更差。治疗方案整体耐受性良好。

亮点三是生物标记物的探索。SCLC在分子水平及临床上具有明显的异质性，但一直被视为一个整体，异病同治。最近几年，有学者提出基于谱系定义转录因子的SCLC分子分型概念（SCLC-A、-N、-P、-I）。这标志着SCLC的诊疗有可能进入精准医学时代，但其临床应用价值尚不明确。我们收集了入组患者的组织样本进行转录因子（ASCL1, NEUROD1, POU2F3）的免疫组织化学染色，21例患者提供了充足的组织学样本。通过分析发现，SCLC-N型的患者PFS最长，SCLC-I型的患者OS最长。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异，但能看到这种分子分型在SCLC患者中还是具有一定的应用前景的。

医悦汇：这项研究耗时4 年，期间遇见了哪些困难？

王启鸣教授：临床试验的开展是一个漫长而复杂的过程，一般都要经历数年甚至十几年的时间。研究伊始，我们也遇到了一些困难。我们最早于2018年的时候提出了该研究的构思，采用的治疗方案是信迪利单抗联合安罗替尼，当时ALTER1202研究的结果尚未公布，我是该研究的PI之一，而当时包括信迪利单抗在内的免疫治疗在SCLC中的获益还不明确。所以按照当时的情况，我们设计的入组人群是三线及以上的SCLC患者。2019年我们的研究方案获得伦理委员会通过后，紧锣密鼓地开始了入组，起初我们入组了4例患者，但是这种联合治疗方案在后线人群中的疗效非常有限，4例患者的中位无进展生存期仅约2个月。当时NSCLC免疫治疗的临床试验开展的如火如荼，慢慢从后线治疗走到了前线治疗，给肺癌患者带来了更好的生存获益。基于此，我们及时修改了我们的研究方案，将目标人群调整为经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期SCLC患者，2020年按照更改后的方案继续开展研究。

从我们的经验可以看出，临床试验的方案设计不是一成不变的，除了在设计之初要具有前瞻性的眼光，研究进行的过程中，也要与时俱进，必要的时候进行修改与更新。

医悦汇：这项研究的开展，将为我国SCLC患者的治疗带来怎样的影响？

王启鸣教授：刚刚我们提到了，在一线治疗方面，虽然免疫联合化疗已成为广泛期SCLC的标准一线治疗，但是真正能从免疫治疗获益的人群不足20%，并且，由于经济、社会等相关因素，中国相当一部分广泛期SCLC患者无法接受一线免疫治疗。而在SCLC二线及以上治疗方面，我们仍缺乏高效、低毒的治疗方案。所以该联合治疗方案适用人群还是比较广的，尤其在基层医院或欠发达地区。而且我们的研究设计贴近临床实践，体力状态不佳的患者、肝转移、无症状脑转移患者应用该联合治疗方案也可以获益。

生物标记物探索方面，从我们的研究中看到，基于谱系定义转录因子的SCLC分子分型对于患者的预后具有一定的指导意义，值得大样本的研究进一步验证。

马淑香博士分享研究概况

SCLC后线治疗迎来新选择

该研究的第一作者、河南省肿瘤医院副主任医师马淑香博士向记者介绍了这项研究的具体情况，她表示这是一项前瞻性、单臂、II期、研究者发起的临床试验，纳入经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期小细胞肺癌患者，未接受过免疫治疗。患者入组后给予信迪利单抗（200mg 静脉注射 d1）联合安罗替尼（12mg 口服 d1-14），每3周为1周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究共入组42例患者，20例患者既往接受过一种化疗方案，22例患者既往至少接受过两种化疗方案，22例患者存在脑转移，14例患者存在肝转移。

截止到2023.05.01，中位随访时间为24.8个月，中位PFS为6.1个月（95%CI: 5.0-7.3），达到了主要研究终点。中位OS为12.7个月（95%CI: 5.0-7.3）。4例患者治疗后完全缓解（CR），17例患者最佳疗效为部分缓解（PR），12例患者最佳疗效为疾病稳定（SD），ORR、DCR分别为56.8%、89.2%。亚组分析显示肝转移患者、ECOG评分2分的患者预后更差。

该联合治疗方案耐受性良好，3级及以上TRAEs的发生率为52%（GGT升高 12%、胆红素升高 7%、ALT升高 7%），3级及以上irAEs的发生率为26%（GGT升高 12%、AST升高 7%）。

21例患者提供了充足的组织学样本，进行转录因子（ASCL1, NEUROD1, POU2F3）免疫组织化学染色。预后分析发现，SCLC-N型的患者PFS最长，SCLC-I型的患者OS最长。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异。

最终的研究结果证实，信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌，有着令人鼓舞的疗效，且患者耐受性良好，有望成为SCLC后线治疗的新选择，值得进一步扩大的临床研究进行验证。