左心疾病相关肺高血压的诊治进展

左心疾病相关肺高血压（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）是由左心室收缩、舒张功能障碍和/或左心瓣膜病、先天性毛细血管后阻塞性病变等左心疾病引起的肺高血压［1, 2］。根据我国及欧美指南的分类，PH-LHD属于第二大类肺高血压［1, 2, 3］，是最常见的肺高血压类型，左心疾病中23%~83%的患者合并肺高血压［4, 5, 6］，合并肺高血压的左心疾病患者症状更重、运动耐力更差、预后更差［5］。

一、PH-LHD的血流动力学定义

我国肺高血压指南［1, 2］及2015年欧洲肺高血压指南［3］将PH-LHD的血流动力学诊断标准定义为在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）>15 mmHg。2018年第6届世界肺高血压大会建议将20 mmHg定义为mPAP正常值上限［7］，这一诊断标准虽然目前尚未被我国指南采用，但随着临床证据不断积累，mPAP≥20 mmHg应是未来肺高血压的诊断标准。PH-LHD区别于其他类型肺高血压的最主要特征为PAWP升高，属于毛细血管后性肺高血压。值得注意的是，PH-LHD经过治疗后PAWP可能下降至正常水平，我们最近的研究提示在154 例经治疗的PH-LHD患者中，24 例（15.6%）PAWP≤15 mmHg［8］，因此使用PAWP>15 mmHg的血流动力学诊断标准可能不适用于经过治疗的左心疾病患者。

二、PH-LHD的流行病学特点与分类

1.PH-LHD的流行病学特点：流行病学研究显示在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中肺高血压的患病率不低于40%［9］。但由于PH-LHD的诊断标准不统一，其流行病学数据并不明确。在两项HFrEF患者的队列研究中，肺高血压的发生率分别约为62%［10］和73%［11］，mPAP每增加5 mmHg死亡风险增加约10%［10］，混合性毛细血管后性肺高血压患者死亡风险明显增加［11］。在一项关于HFpEF导致的肺高血压的研究中，HFpEF患者中肺高血压的患病率为83%，并且研究提示肺动脉收缩压是HFpEF患者预后的一个重要预测因子［4］。

2.PH-LHD的分类：PH-LHD属于第二大类肺高血压，是毛细血管后性肺高血压。2009年欧洲肺高血压指南根据跨肺压差（transpulmonary pressure gradient，TPG）将PH-LHD分为被动性肺高血压（TPG ≤12 mmHg）和反应性（不成比例的）肺高血压（TPG>12 mmHg）［12］。由于TPG受血管阻力、左心充盈压等影响，而肺动脉舒张压差（diastolic pressure gradient，DPG）很少受这些因素影响［3］，2013年第5届世界肺高血压大会建议根据DPG将PH-LHD分为单纯性毛细血管后性肺高血压（isolated postcapillary PH，IpcPH）（DPG<7 mmHg）和混合性毛细血管后性肺高血压（combined post-and precapillary PH，CpcPH）（DPG≥7 mmHg）［13］。2015年欧洲肺高血压指南建议将DPG与肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）结合起来区分IpcPH（DPG<7 mmHg和/或 PVR≤ 3 Wood单位）和CpcPH（DPG≥7 mmHg和/或PVR>3 Wood单位）［3］。第6届世界肺高血压大会及我国2021年指南建议用PVR区分IpcPH（PVR≤3 Wood单位）和CpcPH（PVR>3 Wood单位）［2，7，14］。哪种分类方法更合适目前仍存在争议。我们的研究比较了按TPG和DPG分类的血流动力学特点，结果提示与DPG分类方法比较，TPG分类方法能更好地区分PH-LHD的血流动力学差异。虽然TPG与DPG相关性尚可，但二者的一致性较差［15］。此外，PH-LHD还可以根据是否合并右心室异常分为“左心表型”和“右心表型”，前者左心室异常，而右心室正常，随着病情进展，右心室会出现扩张及功能受损，导致心肌耗氧量升高，并伴有冠状动脉灌流量的减低，进一步导致右心室缺血、右心衰竭进行性加重，甚至会发展为右心衰竭占主导地位，即“右心表型”［16］。

根据指南和我们的研究结果［1, 2, 3，8］，总结出PH-LHD分类及治疗后转归的情况，详见图1。若患者在未经治疗时mPAP≥25 mmHg且PAWP>15 mmHg，左心疾病得到纠正后，PAWP可以下降，IpcPH患者左心功能纠正后mPAP可下降至正常，CpcPH患者左心功能纠正后虽然PAWP≤15 mmHg，但mPAP可能仍≥25 mmHg。

三、PH-LHD的病理生理机制

PH-LHD的病理生理变化起始于毛细血管后，左心室充盈压力和左心房压力的进行性升高导致相应的肺静脉压力被动升高，进而导致肺动脉压力被动性升高，即IpcPH，在这个阶段肺血管尚无器质性改变，TPG、DPG及PVR正常，肺泡-毛细血管屏障的破坏是可逆的，经过治疗后肺动脉压力可恢复正常。持续肺动脉压力升高可导致肺血管内皮细胞损伤，导致血管活性物质紊乱，缩血管物质如内皮素-1增加，而舒血管物质如一氧化氮减少［17］，导致肺血管舒缩功能失调，引起肺血管收缩［18, 19, 20］。肺血管出现以下病理改变——肺小动脉中膜肥厚和内膜增生纤维化以及微血栓形成，毛细血管充血伴有含铁血黄素沉着以及肺泡-毛细血管膜增厚，并伴有间质纤维化改变，此外肺小静脉发生内膜纤维化，淋巴管扩张［21］。此阶段TPG、DPG及PVR进行性升高，即CpcPH，此时肺高血压不可逆转，即使左心疾病得到纠正，残余肺高血压仍持续存在［22］。持续的肺动脉高压会导致右心室充盈压升高，进而发展为右心室功能不全，从而使左心衰竭向全心衰竭进展。

四、PH-LHD的临床特点与诊断

PH-LHD患者的主要临床表现包括呼吸困难、乏力，如夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸。但肺高血压的临床表现往往会被左心疾病的相关表现掩盖。PH-LHD的诊断主要根据临床表现、心力衰竭标志物、心电图、X线胸片、超声心动图及右心导管检查，诊断与鉴别诊断流程如图2所示。

超声心动图是临床筛查PH-LHD的首选方法，具有较好的可重复性和准确性［1, 2，23］，可以测量心脏各房室腔的大小，发现心肌肥厚或心脏瓣膜病变，评估心脏的收缩与舒张功能，还可以间接估测肺动脉收缩压。对于超声心动图未发现左心室射血分数降低或中度以上左心瓣膜疾病而临床疑诊PH-LHD的患者，应注重左心室舒张功能的评估［24］。近期有研究提示，对于HFrEF导致的肺高血压患者，超声测得的三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）能准确评估右心室对肺血管负荷适应性的收缩反应，且TAPSE与PH-LHD的预后相关［25］。我们的研究也提示通过对超声心动图数据的机器学习方法，可以很好地区分第一大类肺高血压与PH-LHD［26］。

右心导管检查是诊断PH-LHD的金标准［1，27］，同时具有鉴别诊断的意义，通过右心导管检查，可以测量或计算出对PH-LHD进行诊断分型的血流动力学指标，如mPAP、PAWP、TPG、DPG和PVR等［28］。PAWP是鉴别毛血管前与毛血管后肺高血压的重要指标，但是不易被准确测量。传感器的位置、呼吸、利尿剂、液体状态等因素均会影响PAWP的值［29］。PAWP>15 mmHg常表明存在左心功能不全，是目前诊断PH-LHD的标准［1］，但由于部分经治疗的患者PAWP已降低［8］，当存在左心疾病证据但静息状态下 PAWP≤15 mmHg时，指南建议在右心导管检查过程中进行负荷试验（运动或液体）以发现潜在的PH-LHD［1, 2］，但负荷试验的临床意义仍未完全明确。有研究表明，在健康人群中，运动和液体负荷也会导致PAWP的增加，因此建议将运动和液体负荷下的PAWP的临界值设为18 mmHg［30］。

五、PH-LHD的治疗

无论是IpcPH还是CpcPH均应首先治疗左心原发疾病［1］。左心疾病纠正后，IpcPH患者肺动脉压力可恢复正常，未纠正的IpcPH患者，由于肺血管尚未发生重构，引起肺动脉压力增高的原因是被动性的，此时靶向药物治疗可能是有害的［30］。而CpcPH患者肺血管已有重构，左心疾病纠正后，PAWP可降至正常水平，但肺动脉压力往往仍然升高［8］，这部分患者病理生理、血流动力学更接近第一大类肺高血压，故靶向药物治疗可能是有效的［30］。

1.治疗原发病：目前指南推荐PH-LHD的治疗以治疗原发疾病为主［1］，包括药物和非药物治疗。药物治疗以改善心力衰竭的症状及预后为主，主要包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂等［1, 2，31］。非药物治疗以纠正左心结构和功能异常为主，主要包括瓣膜置换或修复、冠状动脉血运重建、心室再同步化治疗、左心辅助装置、心脏移植等［1, 2，31］。对同时存在的可引起肺高血压的疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞等应积极控制。

2.靶向药物治疗：肺动脉高压的靶向药物治疗主要包括前列环素类、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂。虽然已有大量的临床试验评估这些靶向药物对PH-LHD的疗效，荟萃分析也提示对于部分PH-LHD患者靶向药物治疗可能带来获益［30］，但尚缺乏大样本的随机对照试验加以证实，故目前指南不推荐在PH-LHD患者中常规使用靶向药物［1, 2］。未来研究应注重入选经右心导管确诊的CpcPH患者，特别是左心功能已改善（PAWP≤15 mmHg）而肺动脉压力仍高的CpcPH患者［8］，以期筛选出对靶向药物敏感的PH-LHD患者。

前列环素类药物：早年入选心力衰竭患者的研究并未证实前列环素类药物的作用，但这些研究并未将肺高血压作为入选标准。Califf等［32］进行的一项包含 471 例HFrEF患者的多中心对照试验——FIRST研究发现，静脉应用依前列醇尽管可以降低PAWP、增加心指数，但并不能改善患者的 6 min步行距离和生活质量，同时由于患者死亡率升高该试验提前终止。虽然有动物实验提示曲前列尼尔对轻度代谢综合征相关的HFpEF导致的肺高血压有一定的作用，可以降低血糖和肺动脉压力［33］，但在HFpEF导致的肺高血压患者中是否有效尚不明确。

内皮素受体拮抗剂：虽然回顾性研究提示波生坦治疗PH-LHD有效［34］，波生坦可改善等待心脏移植指征心力衰竭患者的症状，mPAP、TPG、PVR明显下降，且1年生存率提高。但在随机对照试验中，波生坦治疗PH-LHD未被证实有效。ENABLE 研究中，波生坦并未缓解HFrEF患者的进展［35］，很可能是由于其入选标准仅是心力衰竭患者。Koller等［36］的研究提示波生坦对于HFpEF导致的肺高血压患者的肺动脉收缩压、6 min步行距离以及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平无明显改善作用。一项关于马西腾坦治疗CpcPH的研究表明，经过 12 周治疗后，患者液体潴留的风险增加了10%，多数发生在前 4 周，且mPAP、PAWP并无明显改善［37］。因此，内皮素受体拮抗剂治疗PH-LHD的疗效仍不确定。

5型磷酸二酯酶抑制剂：3项随机对照试验提示 5 型磷酸二酯酶抑制剂对于PH-LHD患者可能有效［38, 39, 40］，其中2项研究的对象为HFrEF患者［38, 39］，5 型磷酸二酯酶抑制剂可改善患者的峰值耗氧量及 6 min步行距离，且PVR、mPAP、PAWP、心输出量等血流动力学指标也明显改善；另1项研究的对象主要为HFpEF患者，其血流动力学及运动能力也同样得到改善［40］。这3项研究主要入选的是CpcPH患者。另外2项主要入选IpcPH患者的研究发现，患者的PVR、mPAP、PAWP、心输出量等指标以及心脏结构和功能并无明显改变［41, 42］。提示5 型磷酸二酯酶抑制剂对于HFrEF或HFpEF引起的CpcPH可能是有益的，而对于IpcPH可能并不适用。最近一项关于西地那非治疗瓣膜校正术后肺高血压的研究提示，其增加患者的病死率、心力衰竭再入院率［43］，但入选的患者大多数PAWP仍高（四分位间距19~26 mmHg），表明大多数入选患者左心功能并未纠正，提示对于左心功能未纠正的患者，使用 5 型磷酸二酯酶抑制剂可能是有害的。尚需大规模、长时间的研究筛选出5 型磷酸二酯酶抑制剂治疗有效的PH-LHD患者。

鸟苷酸环化酶激动剂：Bonderman等［44, 45］的研究提示，3种不同剂量的利奥西呱（0.5、1和2 mg，每日3次）治疗HFrEF，2 mg 利奥西呱明显改善了患者的心指数和PVR，而0.5 mg利奥西呱对血流动力学无明显影响，该研究纳入的对象多为CpcPH，提示较高剂量的利奥西呱治疗HFrEF导致的CpcPH可能是有效的。但在另一项治疗HFpEF的研究中，患者的mPAP和PVR没有明显改善，而外周收缩压和平均动脉压有所下降［45］，该研究入选的患者多为IpcPH，提示利奥西呱可能不适用于HFpEF导致的IpcPH患者。

3.肺动脉去神经术：有研究表明交感神经过度活跃在肺高血压的发生过程中具有重要作用［46］，基于此经皮导管肺动脉去神经术（percutaneous pulmonary artery denervation，PADN）可能成为治疗肺高血压的有效方法。我国学者报道PH-LHD患者经PADN治疗后mPAP、NT-proBNP和PVR有所下降，右心室功能和 6 min步行距离有所改善［47, 48］。但PADN尚不是PH-LHD的常规治疗，尚需进一步证实其疗效和安全性。

综上所述，PH-LHD是肺高血压最常见的类型，此类患者病死率高、预后不良，且肺高血压的表现往往会被左心疾病掩盖。超声心动图是PH-LHD最重要的无创筛查方法，进一步确诊需进行右心导管检查。PH-LHD的治疗应以治疗原发病为主，现有证据并不支持对PH-LHD患者进行靶向药物治疗。靶向药物治疗的研究应注重CpcPH患者，特别是左心疾病得到纠正或部分纠正但肺动脉压力仍高的患者。

参考文献（略）