Mol Psychiatry：光激活Hoxb8谱系小胶质细胞诱发强迫症样行为障碍

小胶质细胞的主要功能是对局部微环境进行免疫监视，通过释放促炎分子和吞噬清除凋亡细胞对损伤作出反应。Hoxb8基因是一种转录因子，参与发育过程。

在胚胎发育过程中（胚胎期8.5天）小胶质细胞部分前体细胞表达转录因子Hoxb8基因，这些前体细胞在主动脉-性腺-中肾(AGM)区和肝脏区域经历非典型的增殖扩张，随后进入大脑。Hoxb8谱系小胶质细胞约占成年小鼠大脑中小胶质细胞总量的三分之一。选择性敲除Hoxb8谱系小胶质细胞或敲除小胶质细胞Hoxb8基因后均能引起强迫症样行为障碍。

2023年4月10日犹他大学医学院Mario R. Capecchi和Naveen Nagarajan团队揭示光激活Hoxb8谱系小胶质细胞诱发强迫症样行为障碍。

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光激活Hoxb8谱系小胶质细胞

诱发强迫症样行为障碍

研究人员通过光激活雌性或雄性小鼠背内侧纹状体脑区的Hoxb8谱系小胶质细胞后可诱发明显的重复自我理毛行为，表现为理毛的次数增多、持续时间增加，在暂停光刺激后理毛行为随着消失。在光激活内侧前额叶皮层区域Hoxb8谱系小胶质细胞后也可诱发明显的自我理毛行为。

他们进一步光激活小鼠基底外侧杏仁核和中央杏仁核脑区的Hoxb8谱系小胶质细胞，十字高架实验实验中进入开放臂的时间明显减少，旷场实验中心区域停留时间减少，僵直行为持续时间增多，这就表明引起明显的焦虑行为。

图1：光激活背内侧纹状体Hoxb8谱系小胶质细胞后可诱发自我理毛行为

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光激活Iba1标记的小胶质细胞

不诱发强迫症样行为

有意思的是，研究人员在对腹侧海马CA1区的Hoxb8谱系小胶质细胞进行光激活后能够诱发小鼠出现焦虑样行为、僵直行为和重复自我理毛等行为障碍。

为进一步验证Hoxb8谱系小胶质细胞调控上述行为的特异性，他们光激活腹侧海马CA1区或背内侧纹状体或前额叶皮层脑区Iba1标记的小胶质细胞（所有小胶质细胞群体，包括Hoxb8谱系和非Hoxb8谱系）均不能诱发重复理毛行为和僵直行为。

图2：激活海马Hoxb8谱系小胶质细胞促进重复理毛行为

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光激活Hoxb8谱系小胶质细胞增强神经元活性

电生理实验发现在持续光激活或80HZ频率光激活前额叶皮层脑区Hoxb8谱系小胶质细胞后临近区域的神经元放电频率增加。此外，分子实验表明激活Hoxb8谱系小胶质细胞后临近区域的神经元c-FOS蛋白水平表达增加，离子通道蛋白Kv1.3表达水平也增加。然而，在光激活Iba1标记的小胶质细胞并不引起临近神经元活性变化，这就表明光激活Hoxb8谱系小胶质细胞后增加临近神经元活性。

图3：光激活Hoxb8谱系小胶质细胞增加临近神经元活性

总结

本文揭示光激活不同区域Hoxb8谱系小胶质细胞诱发不同的行为障碍，表明Hoxb8和非Hoxb8谱系小胶质细胞的功能并不是互补的，而是相反的。

原始出处：

Nagarajan， N.， Capecchi， M.R. Optogenetic stimulation of mouse Hoxb8 microglia in specific regions of the brain induces anxiety， grooming， or both. Mol Psychiatry (2023). https：//doi.org/10.1038/s41380-023-02019-w.