JCO：压缩化疗间隔为这类尤文肉瘤患者提供更好的长期生存

在儿童和青少年骨肿瘤中，尤文肉瘤的发病率仅次于骨肉瘤。尤文肉瘤好发于骨骼及周围软组织，偶尔累及骨外器官。12岁时为其发病高峰至约百万分之11。其发生机制尚不明确，病理类型为小圆细胞，分子病理涉及如EWSR等多种基因的易位变异与染色体结构变异。化疗可以部分控制其生长，但仍有30~40%的复发率。

目前标准化疗方案是以VDC（V长春新碱、D多柔比星、C环磷酰胺）和IE（I异环磷酰胺、E依托泊苷）两者交替的VDC/IE方案，总疗程48周左右。由于当前缺乏更有效的靶向化治疗手段，提高该化疗方案的剂量密度就成了为数不多的方向，一种思路是增加每次用药剂量，但既往INT-0154研究采用此类设计未能成功，不仅没有提高无进展生存EFS，反而带来了更多毒副作用。另一种想法则是在总疗程内剂量相当的情况下，缩短化疗间隔，即为间隔压缩式的化疗方案。

近日，来自埃默里大学阿夫拉克癌症与血液疾病中心的 Thomas Cash 团队联合多所美国儿童肿瘤研究中心在 Journal of Clinical Oncology 发表了题为 Long-Term Outcomes in Patients With Localized Ewing Sarcoma Treated With Interval-Compressed Chemotherapy on Children’s Oncology Group Study AEWS0031 的临床研究报道，结果显示间隔压缩式的化疗方案相较标准间隔化疗方案可以为尤文肉瘤患者提供更好的长期生存获益。

2001至2005年，美国国家儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group，COG）启动了AEWS0031这项随机对照研究，研究共招募了568例患者，剔除1例诊断不明确病例后，总计567例受试者进入队列。其目的旨在评估尤文肉瘤初诊患者使用 VDC/IE 3周一次方案（即标准间隔方案，standard timing chemotherapy [STC]）与2周一次方案（即间隔压缩方案，interval-compressed chemotherapy [ICC]）的疗效区别。

2012年该研究公布的5年期研究结果显示，ICC方案相较STC方案能在不明显增加毒副作用的基础上提高无事件生存期（EFS），从而奠定了ICC方案成为北美局限性尤文肉瘤患者治疗的标准模式。但由于当时随访时间尚不充分，诸如初始肿瘤体积与组织学反应对预后的影响，复发率，总生存以及次级肿瘤发生率（second malignant neoplasms，SMNs）等分析未能完成。

而本次报道则补全了上述缺憾，首先是生存比较：ICC方案组的10年无事件生存EFS率为70%，较STC方案组的61%有显著性优势（p=0.03），而10年总生存率也延续了上述趋势，ICC方案组的76%相比STC方案组的69%依然保持着更优的统计学差异（p=0.04）；而在次级肿瘤（包括急性髓系白血病、淋巴瘤、肾细胞癌）发生率SMNs上，ICC与STC方案组基本持平（3.2% vs 4.2%, p=0.5）。

无事件生存EFS与总生存OS KM曲线图

在风险因素敏感性分析中，除初始肿瘤体积外，其他年龄、肿瘤部位、组织学反应并不构成独立的风险因素，而ICC方案组能够更好地（RHR=0.45, p=0.04）控制初始肿瘤体积≥200mL患者的疾病发展。

亚组风险因素敏感性分析表

另外，研究中还提到ICC方案组对18岁及以上受试者的疗效并不理想。而对于合并手术治疗其病理无可见活性成分（NVT）的患者而言，采用ICC方案进行局部控制的10年无进展生存率可达91%。

综上，本随机对照研究证实，间隔压缩式化疗方案相较于标准间隔化疗方案，能对局限性尤文肉瘤患者提供更好的长期生存获益，而不会带来更多次生肿瘤发生的风险。