Circulation 复旦大学妇产科医院杜美蓉教授/中科院吴立刚教授发现新型巨噬细胞亚群在子痫前期螺旋动脉重塑不良中的关键作用

子痫前期(preeclampsia, PE)是妊娠期特有的多系统综合症，以妊娠20周后出现高血压、蛋白尿、水肿为主要特点，严重时会威胁母婴生命。因其病因与发病机制不清，目前尚无理想的早期预测与防治策略。子宫螺旋动脉重塑不良是子痫前期特征性病理改变。母胎界面免疫细胞在螺旋动脉重塑过程中发挥重要作用，然而子痫前期中免疫细胞异常致螺旋动脉重塑障碍的确切机制尚不清楚。

2024年2月5日，复旦大学附属妇产科医院杜美蓉教授与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴立刚教授合作在Circulation杂志在线发表了题为“A Galectin-9-Driven CD11c^high Decidual Macrophage Subset Suppresses Uterine Vascular Remodeling in Preeclampsia”的研究论文，发现子痫前期一群独特的、富集于螺旋动脉管周的促炎性CD11c^high巨噬细胞亚群，揭示了其在螺旋动脉重塑异常中的关键作用。胎盘来源的半乳糖凝集素-9 (Galectin-9)作为CD11c^high巨噬细胞亚群的关键上游调控分子，在子痫前期患者妊娠早期外周血异常增加，提示其可能作为早期预测和干预子痫前期的生物标志物。

首先，通过单细胞测序联合空间转录组学以及临床样本多色流式细胞术、多色免疫荧光验证，研究者发现了一群独特的CD11c^high子宫蜕膜巨噬细胞(dMφ)亚群，具有高度活化和增强的炎症表型、独特的分化发育轨迹以及在子痫前症患者螺旋动脉周围富集的空间分布特征，提示CD11c^high dMφ可能是子痫前期螺旋动脉重塑不良的关键免疫细胞。

接着，研究者发现胎盘来源的galectin-9是子痫前期CD11c^high dMφ的关键调控分子。子痫前期胎盘和外周血高表达galectin-9，galectin-9体外处理蜕膜巨噬细胞转录组测序结果与PE患者蜕膜CD45+单细胞测序结果整合分析，发现经galectin-9体外刺激的巨噬细胞与PE患者蜕膜CD11c^high巨噬细胞亚型具有显著的相似性。进一步验证发现，galectin-9通过与CD11c^high dMφ表面受体CD44结合介导CD11c^high巨噬细胞的活化与炎症，产生高水平的IL-1β、TNF-α促进滋养细胞凋亡，抑制血管重塑。

然后，研究者进行体内实验进一步验证galectin-9/CD44调控的CD11c^high dMφ在子痫前期螺旋动脉重塑不良中的作用及机制。研究者构建了三种子痫前期小鼠模型，发现胎盘和外周血galectin-9水平在三种模型中均升高，注射galectin-9抗体进行阻断则显著缓解高血压、尿蛋白、胚胎生长受限等子痫前期表型，同时改善螺旋动脉重塑不良、抑制CD11c^high dMφ在螺旋动脉周围富集。

不仅如此，在小鼠胎盘血管重塑阶段(E8.5-12.5)，外源性给予重组galectin-9可以诱导高血压、尿蛋白、胚胎生长受限等子痫前期表型，并且螺旋动脉周围dMφ显著富集，滋养细胞难以有效替代内皮细胞以完成螺旋动脉重铸，蜕膜CD11c^high dMφ表达活化分子和产生促炎因子增加，而CD11c^low dMφ则无显著改变。这种效应在巨噬细胞Cd44基因特异性敲除鼠中被有效缓解。

最后，研究者利用不同孕周子痫前期患者和对照队列进行回顾性研究，发现早发型子痫前期患者妊娠早期(13-16周)外周血galectin-9水平即显著升高，提示母血galectin-9水平可能是子痫前期早期预测的生物标志物。

综上，研究者利用子痫前期临床样本、多种动物模型及特异性基因敲除动物充分验证了蜕膜CD11c^high dMφ在螺旋动脉重塑不良中的关键作用，明确了胎盘来源的galectin-9对蜕膜CD11c^high dMφ的调控机制，探究了基于Galectin-9/CD44/ CD11c^high dMφ轴的子痫前期干预策略，并初步验证了早孕期母血galectin-9用于早发型子痫前期早期预测的生物标志物潜能。该研究为子痫前期免疫学发病机制的解析以及早期预测和干预提供了新的见解和思路。

复旦大学附属妇产科医院杜美蓉教授、中国科学院分子细胞科学卓越中心吴立刚教授、复旦大学附属妇产科医院李大金教授以及深圳市龙岗区妇幼保健院杨金英主任为本文共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院李彦虹副研究员、桑怡菲博士、中科院分子细胞科学卓越中心常允建博士、复旦大学附属妇产科医院徐春芳博士为本文共同第一作者。课题得到了苏州大学吴庆宇教授的大力支持，感谢新加坡分子与细胞生物学研究所叶江枫研究员、美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院臧星星教授、昆士兰大学余迪教授、香港大学赵志昂教授和杨树标教授以及苏州大学董宁征教授的帮助。该研究得到了国家自然科学基金重点项目与面上项目和国家重点研发计划等多个项目的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064391