Cancer Cell：高危早期HER2阴性乳腺癌新辅助化疗循环肿瘤DNA的临床意义及生物学研究

早期、局部晚期乳腺癌患者可以从新辅助化疗（NAC；手术前给予的治疗）中受益，主要是因为治疗期间和治疗后的肿瘤反应可以测量并用于为后续治疗决定提供信息。达到病理完全反应（pCR）的患者，主要是乳房和区域淋巴结中没有侵袭性癌症的患者，与NAC后残留癌症患者相比，转移性复发和死亡的风险显著降低。

目前的研究显示，NAC的反应率因受体亚型而异。例如，I-SPY2是高风险早期乳腺癌的新佐剂试验，评估了使用或不含研究药物的标准化疗的疗效，结果表明在试验的10个早期组中，激素受体（HR）阴性/HER2阳性组的最大估计pCR率最高，为74%。相比之下，三阴性乳腺癌（TNBC）和HR阳性/HER2阴性组的最大估计pCR率分别为60%和30%。

循环肿瘤DNA（ctDNA）监测对这种生物标志物很有希望。ctDNA分析提供了一种非侵入性方法来评估治疗期间的肿瘤负担。通过取代基于DNA的生物标志物评估的标准护理组织活检，ctDNA监测可以潜在地改善早期乳腺癌的管理。然而，乳腺癌是许多疾病的集合；因此，旨在证明ctDNA临床影响的研究需要考虑不同乳腺肿瘤类型的现有异质性。

由于HR阳性/HER2阴性乳腺癌和TNBC在生物学、反应和临床病史方面的差异，ctDNA的预测和预后价值在两种亚型之间有所不同。尽管最近对早期乳腺癌的研究调查了NAC期间连续ctDNA评估的临床意义，但一些研究侧重于单一乳腺癌亚型（TNBC或HER2阳性乳腺癌），和其他研究没有足够的样本量来评估ctDNA在乳腺癌亚型中的预测价值，或者没有检查ctDNA的预后意义。

2023年5月4日发表在Cancer Cell上的文章描述了ctDNA的临床意义和在生物学方面对亚型特异性的差异的研究。研究人员在I-SPY2试验中对接受NAC的HR阳性/HER2阴性乳腺癌和TNBC患者进行了连续的个性化ctDNA分析。研究ctDNA在84名接受NAC的高风险早期乳腺癌患者中的临床意义，并且在扩大的样本量（283名患者：145名HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者和138名TNBC患者）和1024个序列血液样本中，评估了ctDNA的预测和预后价值。除了pCR作为反应终点外，研究人员研究了ctDNA与残余癌症负担（RCB）的关系，并对基因表达分析可以阐明控制ctDNA脱落的机制作出了假设。

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在NAC的高风险早期HER2阴性乳腺癌中ctDNA的预测价值

实验结果表明，TNBC的NAC之前、期间和之后的ctDNA阳性率高于HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，TNBCs中较高的ctDNA阳性率可能是由于该亚型的高增殖和细胞周转率，两者都与ctDNA脱落增加有关。

与HR阳性/HER2阴性乳腺癌相比，ctDNA阳性和动态与TNBC中对NAC反应的相关性更密切。这可能是由于两种亚型之间生物学、对治疗的反应和疾病轨迹的内在差异，ctDNA在治疗开始3周后的早期清除预示仅在TNBC中对NAC的积极反应。而ctDNA阳性与两种亚型的远程无复发存活率降低有关。在大多数情况下，即使在对pCR的效果进行调整后，不同时间点的ctDNA阳性仍然是DRFS的显著负面预后因素。这些结果表明，ctDNA反映了治疗效果，可以作为早期的生存替代标志。

与此同时，NAC后的ctDNA阴性与预后改善相关，即使在广泛残留癌症患者中也是如此。NAC后的ctDNA阴性与有利的DRFS有关，即使在那些没有达到pCR的人或那些具有中度或广泛的RCB（RCB-II/III）的人中也是如此。不脱落、可检测水平的ctDNA的残余癌症在生物学上可能与那些脱落的癌症不同，并且可能代表一种攻击性较小的癌症，转移潜力较低。这些发现可以帮助患者决定是否在原发性NAC后接受额外治疗。

对患者的预后而言，在任何时间点都ctDNA阴性且没有达到pCR的患者可能有预处理和残留肿瘤，这些肿瘤的攻击性和增殖性较低，因此复发的可能性较小。因此，ctDNA水平无法检测的患者可能有资格在新佐剂和佐剂环境中接受治疗降级。

对治疗前基因表达的探索性分析揭示了可能与亚型之间和亚型内部的ctDNA脱落相关的常见和独特的模式，即使在调整了MammaPrint状态后，细胞周期相关基因集与ctDNA释放的关联在HR阳性/HER2阴性亚型中尤为显著。ctDNA阳性患者尿皮肿瘤的转录分析也显示细胞周期基因的上调。此外，基因表达分析表明，特异性免疫反应途径在ctDNA释放中的关键作用，这与临床前研究一致，证明了免疫细胞在DNA脱落进入循环中的潜在作用。

本文的局限性在于患者接受治疗的异质性、为设计每个个性化ctDNA检测选择的患者特异性突变是基于治疗前进行组织活检的肿瘤突变图谱和ctDNA检测的敏感性和特异性。因此需要提高检测灵敏度，并将ctDNA测试结果与其他测试（例如成像和病理学）相结合，可以改善残留疾病的检测和转移复发的预测。由于可能存在假阴性和假阳性，在使用ctDNA信息来降级或升级治疗时应谨慎。

原始出处

Clinical significance and biology of circulating tumor DNA in high-risk early-stage HER2-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy M. J. M. Magbanua, L. Brown Swigart, Z. Ahmed, R. W. Sayaman, D. Renner, E. Kalashnikova, et al. Cancer Cell  DOI: 10.1016/j.ccell.2023.04.008 https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.04.008