ALK 融合越复杂预后越好！查看罕见ALK双融合的靶向选择

间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 基因融合约占非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 3–6%，这是继NSCLC表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变之后第二个确定的靶向驱动基因。ALK基因融合通常发生在年轻、不吸烟的肺腺癌患者中。根据NCCN指南，推荐给ALK基因重排的晚期 NSCLC 患者的首选一线治疗药物为：第二代ALK-TKIs Alectinib和Arigatinib，以及第三代ALK -TKI劳拉替尼。

虽然 ALK 重排是 NSCLC 患者常见的驱动突变，但在临床实践中，很少同时出现双ALK融合的患者，那么ALK 抑制剂在罕见的双ALK融合中的临床疗效如何呢？

新型PRKCB - ALK、EML4 - ALK双融合--克唑替尼

患者为44岁中国男性，有吸烟史。入院后影像学检查显示左肺下叶有一个 5.7 cm × 6.0 cm 的肿块，伴有左肺门和纵隔淋巴结转移。肺活检确立了肺低分化腺癌的病理诊断。最后确诊为左肺腺癌（T3N3M0，IIIc期）。活检期间获得的肿瘤组织被送去通过基于泛癌 1021 基因组以及无浆细胞 DNA（循环肿瘤 DNA [ctDNA]）的下一代测序 (NGS) 进行基因组检测，鉴定出EML4 - ALK ( E6:A20) 和PRKCB - ALK (P2:A18)双ALK融合。

患者自2018年12月开始接受克唑替尼（250 mg，每日两次）治疗。克唑替尼治疗1个月后，随访CT扫描发现病灶由5.7 cm×6.0 cm缩小至3.0 cm×1.8 cm，从而达到部分响应。2019年5月6日肺部病灶微弱增大。发现PRKCB - ALK融合消失，血浆ctDNA的NGS结果显示与初始结果相比突变丰度增加，随后患者被推荐接受色瑞替尼治疗。治疗已持续2个月，患者仍在随访中。

一些报告证实，双ALK融合患者可能对克唑替尼有反应。该患者治疗后双ALK融合的变化证实PRKCB - ALK融合是对克唑替尼敏感的原因之一。根据已知报道推测，双ALK融合患者中一个ALK融合消失可能是影响克唑替尼治疗效果的原因。

罕见PDK1-ALK、STRN-ALK双融合——阿来替尼

患者为一名 29 岁的中国女性，无吸烟史、无癌症家族史。2020 年 6 月 15 日，CT扫描显示右肺中叶肺门处有一个 2.7 cm×2.5 cm 的肿块，伴有纵隔淋巴结转移和肋骨、胸椎多发转移。经胸穿刺活检确立了肺实性为主的腺癌（T2N2M1c，IVB 期）的病理诊断。基于 DNA 的NGS 检测提示存在PDK1-ALK和STRN-ALK基因突变，未检查到其他驱动基因突变。

鉴于阿来替尼具有良好的疗效和耐受性，患者接受了阿来替尼（600 mg，每天两次）作为一线治疗。随访 CT 扫描发现，1 个月后病灶缩小至 1.4 cm × 1.1 cm，4 个月后缩小至 1.2 cm × 1.0 cm，阿来替尼治疗 7 个月后缩小至 1.1 cm × 0.7 cm。肿块大小减小的反应随着治疗的继续而变化。目前患者仍在随访中，未观察到严重不良反应。

虽然临床很少出现复杂的 ALK 融合，但是一旦出现却并不意味着是坏事。此前有研究报道，复杂的 ALK 融合与晚期非小细胞肺癌的更好预后相关。这到底是怎么回事？我们接着往下看。

一项回顾性研究纳入98 例ALK阳性的晚期 NSCLC 患者，通过综合基因组分析 (CGP) 根据患者的ALK融合模式将患者分为不同的组，研究不同分组对克唑替尼和后续治疗的反应。54.1% 的患者具有纯典型的EML4-ALK融合，19.4% 的患者仅携带非典型的ALK融合，26.5% 的患者具有典型和非典型ALK融合共存的复杂ALK融合。

结果观察到克唑替尼治疗的客观缓解率和中位无进展生存期在复杂ALK融合组中往往更好。值得注意的是，具有复杂ALK融合的患者在克唑替尼治疗后的总体生存率显著提高 (p = 0.012)，尤其是与纯典型EML4-ALK融合组相比时 (p = 0.010)。下一代 ALK TKI 被用作后线治疗时，复杂的ALK融合组也显示出更好的反应。

克唑替尼在不同ALK融合组中的临床反应。

克唑替尼后患者对下一代 ALK TKI 的治疗反应

由此表明，具有复杂ALK融合的 NSCLC 患者使用 ALK TKIs 可能会得到更好的治疗效果。

但是单药靶向治疗总会出现耐药进展，更何况还会出现像“案例1”一样，在治疗过程中，其中一个ALK突变离奇消失！那么对于ALK双融合患者，当出现AKI -TKIs耐药，NGS检测显示双ALK融合消失后，又该怎么选择呢？

一名 28 岁且无吸烟史的男性患者，因持续咳嗽半个月入院。经各项检查诊断为左肺腺癌伴左肺门和双侧纵隔淋巴结转移，双肺、胸膜和骨转移（cT4N3M1c，IVB期）。基于 DNA 的 NGS 在胸膜组织中发现EML4-ALK和SETD2-ALK双融合。

患者于2018年10月开始用阿来替尼（600 mg bid）作为一线治疗，并实现了 26 个月的无进展生存期 (PFS)。治疗26个月后，患者再次出现胸闷气短，胸部CT再次显示双侧胸腔积液和心包积液。同时病灶较之前扩大，出现大量腹腔积液。胸水、腹水病理检查未见明显肿瘤证据。耐药后液体活检显示耐药的原因是SETD2-ALK消失，EML4-ALK融合变体。鉴于病情进展，从2021年1月开始使用培美曲塞加卡铂联合特瑞普利单抗治疗6个周期，之后由于不能耐受的副作用和患者的意愿使用特瑞普利单抗维持治疗，而非培美曲塞联合特瑞普利单抗。治疗16个月后，肺部病灶再次轻度增大。考虑到以往培美曲塞取得良好疗效，再次加用培美曲塞。培美曲塞联合特瑞普利单抗治疗6个周期后，再次进行特瑞普利单抗维持治疗。在随访截止日期，患者继续接受特瑞普利单抗维持治疗。简言之，化疗联合免疫疗法随后取得了超过25个月的生存获益。

当双融合丢失、TKI耐药时，免疫疗法联合化疗作为二线治疗可能是具有双ALK融合的 NSCLC 患者的可行治疗选择。然而，这项研究也有一些必须承认的局限性。在阿来替尼靶向治疗过程中，胸腔积液、腹腔积液和心包积液均未发现癌细胞，因此NSG检测浆液性积液可能为阴性。同时，血浆NGS检测的检出率低于组织，可能会影响NGS检测结果的准确性。ALK基因丢失的考虑更多只是我们对疾病的认识，并没有一定的依据。