CSCO2022 CDE专场|模型引导下的抗肿瘤药物研发

2022年11月6日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会进入第二天，迎来了令人高度关注、热点纷繁的CDE专场。

CDE李健审评员作了题为“模型引导下的抗肿瘤研发”的报告，对MIDD进行了简要的介绍并强调了其在新药研发中的重要作用。

MIDD简介

模型引导的药物研发（model-informed drug development，MIDD）是指通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。目的是通过整合数学和统计模型中的数据来预测药物效果，从而使药物开发更加高效，并减少不必要的患者暴露。

我们对于一个药物的认知是基于数据基础的，得到数据后再进行统计分析得出结果，这些结果就为我们后续合理开发用药提供支持性数据。而模型引导的药物研发，就是利用来自临床前数据和临床试验数据构建各类数学模型，通过定量分析药物-疾病-人体三者的关系，深入理解药物的作用机理、作用特点、疾病发生发展的原理和进程等，从而进行模拟和预测，以加速新药研发的进程，提高新药研究过程中的重大决策的正确率，指导整个新药开发进程的开展。

MIDD可以在传统经验的基础上进一步提升研发成功率，已具备较多成功案例（包括大家耳熟能详的奥希替尼、帕博丽珠单抗），近年来CDE也在鼓励推荐，是未来药物研发所必不可少的重要手段。

MIDD在药物研发中的应用

建模与模拟，在药物研发及其全生命周期管理中的应用涉及多个方面，涵盖从非临床到临床研究以及上市后临床再评价的各个阶段。

在新药开发的临床前阶段，通过建立系统药理学模型（QSP）可以帮助确证药物作用的靶标、加深对药物作用机制的理解，从而增强对药物靶点的信心。通过建立PBPK模型和PKPD模型，可以在临床前阶段对药物在人体的药动学、药效学和安全性特征进行预测，从而为首次人体试验的剂量选择提供依据。

在早期临床试验阶段，基于MIDD结合适应性试验设计和无缝设计，可以大大提高试验进程，加速药物研发。另外，在此阶段借助PBPK模型还可以进行药物相互作用研究、食物影响研究和特殊人群研究等，以达到减少试验样本量甚至豁免相关试验的目的。

在晚期确证性试验阶段，通过建立疾病进程模型和试验执行模型，可以进行临床试验模拟，从而优化试验方案，提高试验的成功率。

MIDD在抗肿瘤药物研发中的应用

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向，其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。MIDD通过建模与模拟，能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析，降低药物研发成本，提高临床研究效率。

MIDD采用数学方法，基于统计学原理，通过模型模拟对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量分析，最终实现指导新药临床试验设计和分析临床试验数据等。MIDD的常用方法包括群体药代动力学模型（population pharmacokinetics, PopPK）、药代动力学/药效动力学模型（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）、暴露量-效应（exposure-response, E-R）关系模型、基于生理的药代动力学模型（physiologically based pharmacokinetics, PBPK）等。在抗肿瘤药物的临床研究过程中，采用模型引导的药物开发方法能够在一定程度上优化临床试验设计、降低药物研发成本及风险，加速临床试验进程，支持药品注册申报。

MIDD应用案例——帕博利珠单抗

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种针对PD-1受体的高选择性IgG4-kappa人源化单克隆抗体，通过将小鼠高亲和力抗人PD-1抗体的可变区域序列移植到含有稳定S228P Fc突变的人IgG4-kappa同种型框架上而产生，能够有效阻断T细胞表面PD-1受体与肿瘤细胞PD-L1、PD-L2配体结合，重新恢复机体的抗肿瘤免疫功能。帕博利珠单抗是FDA历史上首个被纳入突破性治疗（breakthrough therapy designation, BTD）审评程序的抗肿瘤药物，是全球首个批准上市的PD-1抑制剂。从临床前研究到提交新药临床试验申请（investigational new drug, IND），从首次人体试验（first in human, FIH）到队列拓展试验，从提交新药申请（new drug application, NDA）到上市后剂量优化，MIDD贯穿了帕博利珠单抗临床研究的全生命周期，并在其剂量选择及给药方案优化中发挥了极其重要的支持作用。

总结与展望

虽然CDE颁布了相关的指导原则，但被认知和认可的程度仍不高。同时，基于经验的传统药物研发仍然是当下国内新药研发的主流。另外，MIDD的落地，需要基于意识和技术并行的多学科综合型人才，学科包括定量临床药理学、统计学、程序工程、数据管理等，并需要与临床PI深度合作。再者，现有模型需要不断地更新进化，模型的研究仍处于初期阶段，需要深入研究各类模型的开发应用，绝对不是形而上学的简单写一写就可以的。

尽管面对层层阻碍，MIDD加入新药全生命周期的研究势在必行，且得到了大量成功案例的验证，需要在临床试验开始前，甚至在候选药物进入开发期，就要纳入部分MIDD的计划工作，不断的积累使用经验，从计算的角度来为新药成功率加持。

参考资料：

https://mp.weixin.qq.com/s/LBNe_2Z1dmI5aErbYK094w

https://mp.weixin.qq.com/s/8mgu7IL-e_qjYS-2HWAV3w

https://mp.weixin.qq.com/s/p7pyoAWgFoV0yqrDjzadVg

https://mp.weixin.qq.com/s/0quWkNRm3__jDviPCapE8g