Anesthesia & Analgesia:利伐沙班降低模拟体外循环期间抗凝所需的 达比加群剂量
2023-12-17 网络 网络 发表于上海
具有不同药理作用机制的口服抗凝药物(达比加群和利伐沙班)的双重给药在体外产生协同抗凝的作用,并成功在体外循环中预防了血栓的形成。
袁素 中国医学科学院阜外医院 翻译 / 审校
背景:肝素是体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)的标准抗凝剂;然而,它的临床应用仍存在一些问题,使得开发其合适的替代品变得非常必要。目前尚没有理想的替代方案。我们先前曾报道过高浓度的直接凝血酶抑制剂达比加群可以在模拟 CPB 中发挥有效的抗凝作用。由于这两种药物的药代动力学明显不同,抗凝所需的高浓度可能导致达比加群难以用艾达司珠单抗逆转。在此,我们检验了以下假设:鉴于两类药物之间可能存在的协同作用,添加抗 Xa 药物利伐沙班可使较低浓度的达比加群发挥合适的抗凝作用。这项研究的主要目的是研究添加利伐沙班是否会降低 2 小时模拟体外循环所需的达比加群浓度。
方法:研究是按顺序进行的。从同意参与研究的健康献血者处采集血液并全程使用。首先,我们单独或联合添加阶梯浓度的达比加群和利伐沙班,并使用血栓弹力测定法评估抗凝的抑制作用。利用这一步骤的结果,我们在 Chandler 环路和模拟 CPB 环路中测试了达比加群和利伐沙班的复合使用。在复钙前加入达比加群和利伐沙班,循环运行 120 分钟。在两种 CPB 模型中,120 分钟的循环中均无明显的血栓形成。在 Chandler 环路系统中,添加艾达司珠单抗以逆转抗凝作用。在 CPB 环路中,我们使用扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)检查动脉线过滤器,以定性评估纤维蛋白沉积。
结果:对用达比加群和利伐沙班治疗的血样进行的体外分析表明,达比加群和利伐沙班分别以剂量依赖的方式延长凝血时间(clotting time,CT)。然而,当联合使用时,这些药物表现出协同作用。在 Chandler 环路系统中,达比加群2400 和 4800 ng/mL 加利伐沙班(150 ng/mL)有效地预防了血栓形成,并在 120 分钟内降低了血栓形成进展的动力学。艾达司珠单抗(250 ~ 1000 μg/mL)可有效逆转抗凝作用。在 CPB 环路中,达比加群(2500 ng/mL)和利伐沙班(200ng/mL)成功进行了 120 分钟模拟体外循环,并预防了纤维沉淀的形成。在模拟体外循环期间,凝血激活的生物标志物没有增加。肝素对照组的结果与达比加群和利伐沙班相似。
结论:具有不同药理作用机制的口服抗凝药物(达比加群和利伐沙班)的双重给药在体外产生协同抗凝的作用,并成功在体外循环中预防了血栓的形成。
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