ASCO 2011汇萃：放射治疗进展荟萃

　　2011年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中有关肿瘤放射治疗的进展虽然不像美国放射肿瘤学年会（ASTRO）上集中，但在头颈部肿瘤、乳腺癌、直肠癌等疾病的放化疗综合治疗方面，有几项大型前瞻性、随机对照研究还是吸引了我们的注意。笔者选取其中有代表性的几项研究简要介绍，并结合其对国内相关临床应用及研究的影响加以讨论。

　　• 虽然区域淋巴结照射局部正常组织反应较大，但明显提高了早期乳腺癌患者的DFS，并有延长OS的趋势。

　　•西妥昔单抗和顺铂增加放疗疗效的途径相近（抑制DNA损伤修复），不能进一步增强协同作用。

　　•卡培他滨可能成为直肠癌新辅助治疗的新标准方案；而奥沙利铂的应用目前还有较大争议。

　　早期乳腺癌：区域淋巴结照射使DFS获益

　　研究：区域淋巴结照射疗效与副作用并存

　　一项在美欧多中心进行的研究（NCIC-CTG MA.20）于2000-2007年间共入组1832例保乳术后的早期乳腺癌患者[腋窝淋巴结1~3个阳性或高危的腋窝淋巴结阴性（T≥5 cm，或T≥2 cm、清扫淋巴结＜10个或ER－、病理分级3级、淋巴管侵犯）]，随机给予全乳照射或全乳照射加区域淋巴结照射（内乳、锁骨上、腋顶）。全乳照射剂量为50 Gy/25次，局部增量10 Gy/5次；区域淋巴结照射45 Gy/25次。

　　结果显示，5年无病生存（DFS）、区域复发DFS及远处转移DFS在全乳加区域淋巴结照射组分别为89.7%、96.8%和92.4%，而全乳照射组分别为84%、94.5%和87%（P=0.003、0.02和0.002）；全乳加区域淋巴结照射组5年总生存（OS，92.3%）也高于全乳照射组（90.7%），但无显著意义。但是，全乳加区域淋巴结照射组治疗的不良反应发生率较高，如急性放射性皮炎、急性放射性肺炎和慢性淋巴水肿等。5年美容满意率也低于全乳照射组（摘要号LBA1003）。

　　观点：区域淋巴结照射的必要性因人而异

　　是否所有的淋巴结1~3个阳性的患者均需接受区域淋巴结照射？这一直是乳腺癌治疗中有争议的问题。

　　既往ACOSOGZ0011研究比较了早期乳腺癌腋窝淋巴结清扫（ALND）或前哨淋巴结活检（SLNB）的疗效，两组均未行区域淋巴结照射，随访6.3年同侧腋窝复发率仅为0.9%（SLNB组）和0.5%（ALND组）（Ann Surg，2010）。另一项回顾研究分析了1065例腋窝淋巴结1~3个阳性的乳腺癌患者，均未行锁骨上区照射，低危、中危和高危组10年锁骨上复发率分别为0.8%、9.6%和21%（P＜0.001）（Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011）。

　　这些研究提示，并非所有淋巴结1~3个阳性的患者均须接受区域淋巴结照射。对于高危患者（原发肿瘤较大、病理分级3级、淋巴结3个阳性等），建议给予区域淋巴结照射，而对低危患者，这一治疗必要性仍需进一步研究。

　　NCIC-CTG MA.20研究证实，虽然区域淋巴结照射局部正常组织反应较大，但明显提高了DFS，并有延长OS的趋势，尽管OS的确切数据及进一步的亚组分析还有待更长时间的随访来验证。另外，正在进行的EORTC22922/10925研究比较了Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌（4004例）保乳治疗后加或不加内乳及锁骨上区照射的疗效，目前仍在随访中。我们也期待这一研究能给乳腺癌区域淋巴结照射提供更多更有意义的证据。

　　中晚期头颈部鳞癌：西妥昔单抗未能增加同步放化疗生存获益

　　研究：西妥昔单抗未能增加生存获益

　　美国一项Ⅲ期研究（RTOG0522）纳入895例Ⅲ~Ⅳ期头颈部鳞癌（口咽、喉、下咽）患者，随机接受加速放疗（72 Gy/42次/6周）同步顺铂（100 mg/m2，3周1次，共2次）±西妥昔单抗（首次400 mg/m2，其后250 mg/ m2，每周1次）治疗。

　　中期结果显示，两组2年无进展生存（PFS）无明显差异（顺铂组64.3%、顺铂加西妥昔单抗组63.4%，P=0.66），2年OS亦无明显差异（顺铂组79.4%、顺铂加西妥昔单抗组82.6%，P=0.17）；西妥昔单抗组3~4级口腔黏膜炎及皮肤反应比例较顺铂组高10%，但两组延迟不良反应（停止化疗后90天以上）无明显差异。

　　因此，在顺铂同步放疗基础上加用西妥昔单抗并不能提高生存，反而增加不良反应。长期的生存情况目前仍在随访中（摘要号5500）。

　　观点：更多基因靶点值得关注

　　既往研究发现，西妥昔单抗可增加放疗疗效。前瞻性研究证实，在局部进展期头颈部鳞癌治疗中，西妥昔单抗加放疗较单纯放疗可提高局控率和生存率（N Engl J Med，2006）；而在复发或转移性头颈部鳞癌的Ⅲ期临床试验（EXTREME）中，在顺铂（卡铂）加5-氟尿嘧啶（5-FU）基础上加用西妥昔单抗，OS从7.4个月延长至10.1个月、PFS从3.3个月延长至5.6个月（NEJM，2008）。

　　基于上述研究，本试验结果令人期待，然而截止目前的结果让人失望。分析原因，首先，西妥昔单抗和顺铂增加放疗疗效的途径相近（抑制DNA损伤修复），不能进一步增强协同作用；另外，本研究药物强度明显低于EXTREME研究中的治疗方案。

　　在头颈部肿瘤治疗中，p16基因表达对预后影响明显，但本研究中p16状态对疗效无明显影响。进一步的研究仍应考虑这方面的因素。对于p16阳性患者，主要目的是降低毒性，例如目前进行的p16阳性患者应用顺铂同步加速放疗与西妥昔单抗同步加速放疗的研究（RTOG0016）；而对于p16阴性患者，可能加用其他作用机制的药物如多西他赛疗效更好，例如目前开展的Ⅱ期随机对照放疗＋西妥昔单抗＋多西他赛或放疗＋西妥昔单抗＋顺铂用于术后治疗，该研究结果将对这一问题有所解答（RTOG 0234）。

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　　直肠癌术前放化疗综合治疗：最佳化疗方案仍需探索

　　研究：关注与放疗联合的化疗方案

　　既往研究发现，可手术的直肠癌患者，术前放化疗可提高局部控制率，但与放疗联合的最佳化疗方案仍有争议。本次ASCO年会上有几项研究关注此问题。

　　NSABP R-04研究纳入1608例临床Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者，接受术前放疗随机联用以下四种方案化疗：5-FU±奥沙利铂，卡培他滨±奥沙利铂。结果显示，四组病理完全缓解率（pCR）、保肛手术率、手术降期情况均无显著差异。但联合奥沙利铂后，患者3~4级腹泻的发生明显增多（摘要号3503）。

　　另一项研究探讨了在5-FU基础上加入奥沙利铂的术前放化疗效果，结果显示，患者可耐受，pCR率增加，但PFS（首要终点）的情况目前仍在随访中（摘要号LBA3505）。

　　另一项在德国进行的卡培他滨与5-FU非劣效性比较的直肠癌放化疗研究，报告了长期生存情况。该研究共入组401例直肠癌患者（UICCⅡ~Ⅲ期），分为卡培他滨组和5-FU组，并按照新辅助化疗和辅助化疗进行分层。

　　随访发现，两组局部复发率相近（6% 对 7%），但卡培他滨组远处转移率显著降低（18.8% 对 27.7%， P=0.037）。卡培他滨组5年OS不劣于5-FU组（75.7% 对 66.6%， P=0.0004），优效性检测分析显示卡培他滨优于5-FU。卡培他滨组3年DFS为75.2%，而5-FU组为66.6%（P=0.034）。

　　该研究证实，卡培他滨毒性较低，在新辅助治疗中降期情况及长期生存方面均优于5-FU（摘要号3504）。

　　在本次年会上，法国的一项荟萃分析显示，术前5-FU/叶酸方案联合放疗与单纯放疗比较，可提高局部控制率，但未能延长PFS和OS（摘要号3506）。因此，直肠癌的最佳新辅助治疗方案是否能延长PFS和OS应得到更多重视。

　　观点：我国治疗规范有待进一步完善

　　这几项研究显示，卡培他滨由于毒性较低、疗效不低于甚至高于5-FU，可能成为新辅助治疗的新标准方案；而奥沙利铂的应用目前还有较大争议，还有待进一步研究。

　　在我国，直肠癌发病普遍较晚，但术前放化疗应用不够规范，急需外科、内科、放疗科的通力合作，以确定适合我国患者的个体化治疗指南。

　　作者：山东省肿瘤医院 邢力刚 于金明