《柳叶刀》子刊：红霉素治疗Ⅰ型强直性肌营养不良症的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期试验

Ⅰ型强直性肌营养不良症（Myotonic dystrophy type 1，DM1）是成人最常见的肌营养不良症类型，每2100名新生儿中就有1例。疾病会表现出多种临床症状，包括肌强直、进行性肌无力、胰岛素抵抗、心脏传导缺陷和认知功能障碍。

DM1是由DMPK基因3 '非翻译区CTG重复序列的扩展引起的，产生含有扩展CUG重复序列的毒性RNA。这些突变RNA被限制在细胞核内，形成核糖核酸内含物，隔离肌盲样蛋白（muscleblind-like　protein，MBNL）家族成员蛋白。

鉴于MBNL蛋白在选择性剪接中起调节作用，它们与毒性RNAs的隔离导致许多基因选择性剪接的错误调节，从而导致不同的多系统症状。例如，肌肉特异性氯离子通道（CLCN1）和胰岛素受体的异常剪接分别导致DM1的肌强直和葡萄糖不耐受。

目前，DM1尚缺乏有效的基础治疗，既往研究尝试确定减轻DM1中毒性RNA有害作用的化合物。通过药物重定位筛选，发现临床广泛使用的抗生素红霉素可以抑制DM1中异常RNA引起的MBNL蛋白螯合。此外研究证明红霉素可抑制DM1模型细胞中的RNA毒性，并改善DM1模型小鼠中的剪接异常和肌强直。

红霉素已被临床使用多年，可用于慢性阻塞性肺病（COPD）的长期低剂量口服治疗。临床前研究表明，在DM1小鼠中，以与COPD治疗中使用剂量相当的剂量可以达到治疗效果，预计红霉素可能对DM1患者治疗有效。

日本研究团队进行了一项2期、双盲、安慰剂对照、随机临床试验，以研究红霉素在DM1患者中的安全性、有效性和耐受性。此项试验在日本的三个中心进行，拟将临床前发现转化为对DM1患者的实际应用。

研究在2019年11月29日-2022年1月20日之间进行，共纳入30名患有DM1的成年患者，并以1:2:2的比例随机分配接受安慰剂或红霉素治疗，每日两次剂量（500 mg或800 mg），为期24周。主要结果包括红霉素的安全性和耐受性。次要疗效指标包括剪接生物标志物、6分钟步行试验结果、肌肉力量和血清肌酸酐激酶（CK）值。

研究结果显示治疗相关的胃肠道症状在红霉素组出现的频率更高，但是所有的不良事件都是轻到中度的，并自行消失。未发现严重的安全问题。与安慰剂组相比，整个红霉素组从基线到第24周的CK水平下降（平均变化为－6.4 U/L[SD 149] vs +182.8U/L[SD 228]），尽管这种差异没有统计学意义（P=0.070）。

与安慰剂相比，在全部红霉素治疗组中，观察到11个剪接生物标记物中的两个有统计学显著改善，MBNL₁ （P= 0.048）和CACNA₁S（P= 0.042）。

此项研究说明红霉素在DM1患者中表现出良好的安全性和耐受性。基于此项研究的初步发现，需要大规模的3期试验来评估疗效。

参考文献：

DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102390