Cell子刊：帮助修复致癌DNA缺陷的酶Cdc14

最近，普渡大学的研究人员确定了一个重要的酶途径，可有助于防止新细胞接收过多或过少的染色体——与癌症和其他疾病有直接关系的一种情况。相关研究结果发表在2014年4月份的国际著名生物学期刊、细胞杂志子刊《分子细胞》（Molecular Cell）。

普渡大学生物化学副教授Mark Hall发现，接近细胞分裂结束时，Cdc14酶能够激活霍利迪连结体游离酶（Holliday junction resolvase）Yen1，Yen1可确保在亲本细胞把基因组拷贝分配给子细胞之前，任何DNA断裂能够被完全修复。这个过程有助于预防一些最具破坏性的基因组错误，包括染色体或染色体片段的缺失。

Hall指出：“只需要一个细胞就能发动一个肿瘤。这项研究为我们提供了一个平台，来查明这些酶在人体细胞中究竟发挥什么作用，以及它们如何影响基因组的稳定性和避免癌症。”

Cdc14与人体中的DNA损伤修复有关，但是这种酶究竟是如何有助于保护基因组以及它在这个过程中调节哪种蛋白质，还是未知的。

Hall和他的同事们开发了一种新方法，来识别Cdc14发挥作用所结合的蛋白质底物。Cdc14通过移除其他蛋白质的磷酸盐——一个小的化学基团，来调节它们的功能。利用芽殖酵母中的Cdc14——它与人类Cdc14非常相似，研究小组研究了这种酶在各种各样合成底物分子上的活性，在Cdc14最偏爱的分子当中寻找相似的特征。

Hall说：“从根本上说，我们尝试了一把锁的不同钥匙，以弄清哪一把是最合适的。”

该研究小组确定了Cdc14所靶定分子的最常见结构特征，并用生物信息学工具来查明酵母蛋白质中的匹配特征。他们证明Yen1是最佳匹配，进一步的实验证实其为Cdc14的底物。Yen1是第一个待确定的参与DNA修复的Cdc14底物。

Hall称，酵母和人类中的这些酶非常的相似，因此这种方法也有可能用来识别人类Cdc14的靶标。他说：“尽管酵母和人属于极为不同的物种，但两者Cdc14酶的‘锁’是完全相同的。这使我们相信，我们可以使用这种策略来确定人类Cdc14的底物，以及它们如何控制DNA修复过程和预防癌症。”

Hall认为，了解Cdc14在DNA修复中的作用以及酶如何与其底物结合，可以用来开发更有效的化疗武器对抗肿瘤。许多化疗药物，通过在癌细胞中产生如此广泛的DNA损伤而达到疗效。设计一种模拟Cdc14底物特征的化合物，将有助于阻止Cdc14修复癌细胞中的受损DNA，加速它们的死亡。

Hall说：“开发Cdc14抑制化合物将使某些癌症治疗更加明确和有效。你可以将Cdc14抑制剂看作是癌细胞的氪星石（kryptonite），可能削弱它们的自我愈合能力，使它们更易受化疗治疗的影响。

Hall也正在探索利用Cdc14抑制剂来对抗作物中的致命真菌疾病。