抗癌药物的伴随诊断，下一代测序(NGS)扮演何种角色？

【导读】根据分析师的预测，全球体外诊断市场将从2014年的31.4亿美元增加到2019年的87.3亿美元。在药物临床试验阶段，伴随诊断具有很好的用药指导作用，一方面可以提高治疗的响应准确度；另一方面通过对患者的用药分层预测和识别用药人群，节省患者的用药开支。

伴随诊断（CDx），是指采用体外诊断设备（试剂）或影像学工具，为治疗性的产品提供安全、有效的指示作用；显而易见伴随诊断已经成为肿瘤学家（肿瘤科医生）必不可少的工具。根据分析师的预测，全球体外诊断市场将从2014年的31.4亿美元增加到2019年的87.3亿美元。

在药物临床试验阶段，伴随诊断具有很好的用药指导作用，一方面可以提高治疗的响应准确度；另一方面通过对患者的用药分层预测和识别用药人群，节省患者的用药开支。

伴随诊断测试不仅能够检测到分子靶标的存在，还可以监视药物在治疗过程中的脱靶现象，预测药物的不良反应及潜在毒性。

对于制药企业而言，在药物开发的过程中采用伴随诊断（CDx）可以有效地提高受试药物在临床试验中的成功率。

研究者分析了1998年到2012年期间的用药数据：对199种独特的药物化合物在676例非小细胞肺癌（NSCLC）患者身上的临床试验数据，并建立了药物风险预测模型。数据显示，在药物被批准之前，III临床试验是药物研发中最大的障碍，统计数据显示III试验的成功率仅有28%；然而通过基于伴随诊断开发的生物标志物指导试验，成功率能够提高到62%。

因此，调查者认为，在药物III临床试验过程中采用伴随诊断，可以有效地提高药物临床试验的成功机会。

监管者怎么看？

FDA肿瘤科II类治疗产品的医学监管官Patricia Keegen博士表示，FDA要求新药在部分特殊性遗传基因或生物靶标上进行伴随诊断，目前只是针对患有癌症或某些疾病的患者而不是所有病人都必须采取伴随诊断。毋庸置疑，伴随诊断是有益于患者治疗，甚至可能监控到对药物不耐受甚至是副作用的患者，为此FDA将伴随诊断列为III医疗器械（最严格的医械审核标准），每一款伴随诊断的试剂在上市前必须经过FDA的PMA（上市前申请许可）。

2014年8月6日，FDA终于完成了从2011年开始修订的行业期待已久的《体外伴随诊断试剂指南》（Guidance for Industry and FDA Staff: In Vitro Companion Diagnostic Devices）。该指南明确规定：FDA将不再批准在要求进行IVD伴随诊断情况下，在诊断试剂未被批准时或者诊断不合格的治疗性产品。

药企和诊断试剂的亲密合作将成为FDA批准“药企——诊断”产品的关键推动力，或者说体外诊断公司加入药企将成为后者产品开发的催化剂。目前全球知名的诊断试剂开发商有罗氏诊断、雅培实验室、安捷伦公司、凯杰、赛默飞世尔和米利亚德基因公司（Myriad Genetics）。

治疗方案的选择

然而，目前市场上还没有一款基于NGS的用于肿瘤伴随诊断的试剂。目前市场上所有批准的测试皆是基于PCR、免疫组学、原位杂交等技术。

尽管最近FDA正在考虑是否授予基于Illumina公司的MiSeqDx平台进行囊性纤维化患者的分型和诊断，但是DAKO的顾问Jan Tr?st J?rgensen先生在2013年向欧洲生物病理学会提议，在采用NGS进行靶向抗癌药物的伴随诊断前，仍然面临着许多挑战。

Foundation Medicine公司（FMI）认为，基于癌症基因组特征的方法必须可以帮助医生检测到病人治疗情况，以及具有针对患者且能够改善治疗的备选个体化治疗方案，否则开展伴随诊断也没有什么意义。

FMI的首款临床试验产品是对整个编码区内癌症相关的315个基因和28个经常导致重排或者突变的内含子基因进行进测序。根据目前的科学报道和临床文献，发现上述基因是导致实体瘤的主要突变基因。

TRK融合癌症

2015年7月份，美国科罗拉多大学癌症研究中心和致力于开发高选择性药物的生物医药公司Loxo Oncology共同发布了用于治疗有关TRKA，TRKB或TRKC蛋白质的基因的变化的晚期实体瘤癌症患者的数据，描绘了首例采用LOXO-101进行I期临床试验对原肌球蛋白受体激酶（TRK）的效果反应。10月份该公司宣布招募LOXO-101的2期“篮子”临床试验的第一批受试者，要求受试者为TRK融合的晚期癌症患者。“篮子”试验是一种新的临床试验设计，招募患者是根据癌症的共同的遗传学特征，而不是根据解剖学特点。

LOXO-101是临床上唯一的选择性TRK抑制剂。据了解，LOXO-101的2期临床试验会招募TRK融合的8种患者在一个群组：非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结直肠癌，唾液腺癌，胆管癌，原发性中枢神经系统肿瘤和所有其他的实体肿瘤组织。

FDA体外诊断和放射卫生办公室主任Elizabeth Mansfield博士在最近的一篇文章中写道， FDA对待伴随诊断的视角也是在不断进化中，表面上看来许多伴随诊断的问题已经得到解决，事实上随着人类对肿瘤生物学的认知和诊断技术的快速发展，FDA在判定伴随诊断方面的思维也面临不断刷新的挑战。不过毋庸置疑的是，基于NGS测序的伴随诊断是未来趋势，值得期待。