病理干货 | 乳腺腺样囊性癌病理诊断

病  例

患者，女，61岁。

因“发现左侧乳腺肿块20余年”入院。

乳腺彩超提示：左侧乳腺1-4点处见一大小6.6×5.7×4cm实性包块，内可见不规则液性暗区及低回声区。

HE切片

低倍镜下，肿瘤呈多灶性生长

肿瘤中央为筛状结构，周围为管状结构

实性结构

管状结构

囊性结构

筛状结构

真性腺腔内为粘液样物，假性腺腔内为基底膜样物

细胞密集、重叠，细胞非典型性

核分裂多见

坏死

免疫组化

ER阴性

PR阴性

HER2阴性

Ki67

P63

病理诊断：

(左侧乳腺):腺样囊性癌,伴实性-基底样特征。

免疫组化结果:ER(-)，PR(-)，c-erbB-2(0)，Ki-67(+,10%)，E-Ca(+)，P120(膜阳性)，CK8/18(+)，CK14(-)，CD117(+)，CK5/6(部分阳性)，HCK(+)，Vimentin(+)， S-100(局灶阳性)，Laminin(-)，P63(+)。

复  习

Ⅰ 定义

Adenoid cystic carcinoma(AdCC)is an invasive carcinoma composed of epithelial and myoepithelial neoplastic cells arranged in tubular,cribriform,and solid patterns associated with basophilic matrix and reduplicated basement membrane material,frequently associated with MYB-NFIB fusion.

乳腺腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma，AdCC)是由上皮细胞、肌上皮细胞构成的浸润性癌，呈管状、筛状和实性排列，伴有嗜碱性基质和基底膜样物，常有MYB-NFIB基因融合。

 ICD-O编码：8200/3

特殊类型乳腺癌

Ⅱ 组织学亚型

经典型AdCC

AdCC实性-基底样变型(SB-AdCC)

AdCC伴高级别转化

Ⅲ 部位

多位于乳晕区，但乳腺所有象限都可累及。可表现为大小不一的肿块或乳腺筛查时发现结节。

Ⅳ 临床特征

是一种罕见肿瘤，占所有乳腺肿瘤的0.1-3.5%。

多见于老年女性；也有发生于男性和青少年的罕见病例报道。

多表现为可触及的肿块(主要见于老年患者)。

Ⅴ 大体表现

边界清楚的结节，具有推挤性边界，大小从几毫米到12厘米不等。

Ⅵ 组织病理学

根据结构和细胞学特征分为三个亚型：经典型、AdCC实性-基底样变型(SB-AdCC)、AdCC伴高级别转化。

(一) 经典型

形态学

由上皮细胞、肌上皮细胞和基底样细胞混合性组成。

肿瘤细胞排列成管状、筛状和实性结构。

管状结构通常分布在肿瘤结节的外周，从而产生一种特殊的浸润性生长方式。

管状型AdCC以圆形或拉长的管状结构为特征，内衬上皮细胞、肌上皮细胞和基底样细胞，管状结构内含基底膜样物或上皮性黏液，常浸润脂肪。

筛状结构是最常观察到的成分。

有两种腺腔，一种由肌上皮细胞围绕在腺上皮细胞周围形成，腺腔内含上皮性黏液，Alcian蓝pH2.5染色显示为蓝色。

另一种为肌上皮细胞和基底样细胞围绕形成的假腺样结构，内含基底膜样物，经淀粉酶消化PAS染色可证实。

肿瘤细胞呈轻度多形性，核分裂罕见。

无坏死、神经周围和淋巴管血管侵犯。

局部可见皮脂腺分化。

免疫组织化学染色

有助于确定不同类型的肿瘤细胞。

上皮细胞低分子CK(如CK7、CK8)和上皮膜抗原(EMA)阳性。

基底样细胞高分子CK(如CK14和CK5/6、p63)阳性，免疫组化染色显示p63在筛状结构和管状结构肌上皮细胞核表达。

肌上皮细胞的免疫标志如平滑肌肌动蛋白(SMA)、calponin和caldesmon可证实肌上皮细胞的存在。

基底细胞标志如IV型胶原和laminin染色可显示假腺腔内基底膜样物(IV型胶原免疫组化染色)。

所有的上皮成分表达CD117(c-kit)。

肿瘤组织Ki-67阳性细胞比例不同，实性-基底样型AdCC和高级别转化区增殖指数高。

鉴别诊断

(1)经典型AdCC的管状结构应与微腺性腺病和小管癌鉴别。

与微腺性腺病和小管癌相比，AdCC由上皮细胞、肌上皮细胞组成。

微腺性腺病的腺管内衬单层细胞。AdCC管状结构内含有粘蛋白和基底膜样物。微腺性腺病的腺管周围绕基底膜。

小管癌ER、PR免疫组化染色强阳性，肌上皮标记阴性。AdCC的ER、PR免疫组化染色阴性，肌上皮标记阳性。

(2)AdCC筛状结构可被疑为浸润性筛状癌。

浸润性筛状癌由单层上皮细胞组成，ER、PR免疫组化染色呈弥漫性强阳性。

AdCC由上皮和肌上皮细胞组成，绝大多数 AdCC中ER、PR免疫组化染色呈阴性，见基底膜样物，可排除此诊断。

(3)AdCC 还应与胶原小球病相鉴别，后者很少形成肿块，不呈浸润性生长，特征是良性导管上皮增生，内充满基底膜样物。

(二) AdCC实性-基底样变型(SB-AdCC)

形态学

除具有AdCC的经典特征外，AdCC实性-基底样变型还具有由基底样细胞组成的实性细胞巢和细胞非典型性，核分裂象常见，也有坏死和神经周围侵犯。

神经周围癌浸润是这一亚型的常见特点。

鉴别诊断

AdCC实性-基底样变型应与基底样癌鉴别。

鉴别诊断的要点是发现经典型AdCC结构。

当肿瘤主要仅由实性-基底样结构组成时，与基底样乳腺癌的鉴别困难。此时需仔细地观察全部肿瘤以发现典型AdCC区域。

CD117免疫组化染色可能也有帮助，SB-AdCC变型CD117仍然弥漫强阳性。

SB-AdCC变型和基底样乳腺癌的鉴别很重要。因为即使SB-AdCC变型较经典型更具侵袭性，但其恶性程度较其他基底样乳腺癌低。

(三) 伴高级别转化的 AdCC

在罕见的情况下，除经典型AdCC的形态特征外，可出现不同来源的高级别肿瘤成分(恶性黑色素瘤、梭形细胞癌，非特殊型浸润性癌和恶性腺肌上皮瘤)。

高级别肿瘤区可影响预后，发生转移和疾病进展。

Ⅶ 分子诊断病理学

乳腺AdCC通常ER、PR阴性，ERBB2(HER2)无扩增。

属于低度恶性潜能的三阴性乳腺癌。

在少数经典型AdCC中可见ER、PR局灶阳性。阳性成分很可能定位于上皮细胞成分中。

迄今为止，通过FISH或PCR证实，大多数乳腺AdCC具有MYB-NFIB融合基因，与唾液腺AdCC中观察到的相似。

通过全外显子测序法发现，AdCC基因突变谱为异质性，缺乏重现性突变。乳腺AdCC基因突变率很低(0.27非沉默突变/Mb)，与已报道的儿童恶性肿瘤及诞腺 AdCC基因突变率类似(0.31非沉默突变/Mb)，比三阴性乳腺癌低(TNBC) (1.38非沉默突变/ Mb)。

此外，乳腺AdCC与普通型TNBC和基底样乳腺癌不同，未发现TP53、PIK3CA、RB1、 BRCA1或BRCA2基因体细胞突变。

AdCC最常突变的基因是MYB、BRAF、FBXW7、SMARCA5、SF3B1、FGFR2、TLN2、PRKD1、RASA1、 PTPN11和MTOR,罕见RAS信号途径基因突变，这些突变多是在肿瘤细胞比例>80%病例中发现的。

评估基因拷贝数的变化发现AdCC基因不稳定性低、没有扩增或纯合子缺失。

当AdCC发生高级别转化进展为高级别 TNBC时，出现富含EP300、NOTCH1、ERBB2、 FGFR1、KMT2C、STAG2、KDM6A和CDK12基因突变的克隆。

分子生物学研究证实了形态学假说，即高级别转化与获得新的体细胞突变克隆选择有关。

Ⅷ 分期

乳腺腺样囊性癌根据其他类型浸润性乳腺癌采用的标准进行分期。

Ⅸ 预后

AdCC是一种低度恶性潜能的肿瘤，预后一般很好，复发和进展罕见。

应将AdCC分为3种类型以便更好地预测预后：

①经典型AdCC，预后好，无复发或转移，局部完全切除肿瘤即可。

②具有实性-基底样特征的AdCC(SB-AdCC)可复发和局部转移，但经过长期随访发现多数患者并不死于肿瘤。

③AdCC伴高级别转化，以经典型AdCC基础上出现高级别恶性成分为特征，可导致患者死亡。

参考文献

1. Allison H.,Brogi E.,Ellis O, et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board Breast Tumours,2019

2. 梅开勇，郭双平主译，《乳腺病理学》, 2021,11-17

3. 李国霞主译，《乳腺病理活检解读》第3版，2019

4. Luciano G Martelotto 1, Maria R De Filippo 1, Charlotte K Y Ng 1, et al. Genomic landscape of adenoid cystic carcinoma of the breast，J Pathol. 2015 Oct;237(2):179-89.

5. Louis B Brill 2nd 1, William A Kanner, André Fehr, et al.Analysis of MYB expression and MYB-NFIB gene fusions in adenoid cystic carcinoma and other salivary neoplasms.Mod Pathol. 2011 Sep;24(9):1169-76.

6. Sandra J Shin 1, Paul Peter Rosen.Solid variant of mammary adenoid cystic carcinoma with basaloid features: a study of nine cases.Am J Surg Pathol. 2002 Apr;26(4):413-20.