吴令英教授：时间的礼物-尼拉帕利的安全性介绍
2018-12-11 佚名 肿瘤资讯
2018年10月22日，尼拉帕利正式在中国香港获批，用于含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发性高级别浆液性卵巢上皮癌患者的治疗。2018年中港女性肿瘤诊治新进展学术交流高峰会于2018年11月24-25在香港举行，会中多位妇科肿瘤专家就尼拉帕利在卵巢癌治疗中的应用作了探讨。那么尼拉帕利在卵巢癌治疗中的不良反应主要有哪些呢？
2018年10月22日，尼拉帕利正式在中国香港获批，用于含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发性高级别浆液性卵巢上皮癌患者的治疗。2018年中港女性肿瘤诊治新进展学术交流高峰会于2018年11月24-25在香港举行，会中多位妇科肿瘤专家就尼拉帕利在卵巢癌治疗中的应用作了探讨。那么尼拉帕利在卵巢癌治疗中的不良反应主要有哪些呢？
2018年ESMO真实世界数据和PRIMA研究中期安全性数据证实尼拉帕利安全有效
众所周知，近几年关于PARP抑制剂治疗卵巢癌，疗效喜人。研究显示，PARP抑制剂尼拉帕利不仅针对有g-BRCA突变的患者，还对g-BRCA（wt）HRD（+），甚至HRD（-）的患者也有不错的治疗效果，这对铂敏感复发的卵巢癌维持治疗是个突破性进展。临床实践中，常见的血液学相关不良反应主要是血小板减少、贫血等。
今年ESMO 2018大会报道了尼拉帕利相关研究，其中有两项与不良反应相关。一项是针对美国人群200mg QD起始剂量的真实世界数据进行分析，结果发现：在真实世界中，200mg QD为起始剂量的患者，血小板减少(3-4级)的发生率比NOVA的低16.9倍。真实世界中前3位不良反应（恶心、血小板减少及疲乏）的发生率也比NOVA研究中起始剂量300mg QD的发生率低2.5-4.5倍。同时进一步分析发现起始剂量从300mg QD减量至200mg QD后，PFS并未明显降低，即疗效一致。
另外今年ESMO 2018报道的另一项研究是PRIMA研究中期安全数据分析。PRIMA研究是尼拉帕利在卵巢癌一线维持治疗的全球III期临床试验，研究中期安全性数据显示，基于患者体重和血小板计数结果决定尼拉帕利给药起始剂量时，≥3级的治疗相关不良事件发生率只有17.8%。起始剂量降低到200mg QD后，PFS与原本300mg QD相比未有明显变化，即疗效没有影响。这样的结果是中国人群的福音，因为中国患者体重大多低于77Kg，因此中国患者的起始剂量多数为200mg QD，而真实世界分析发现200mg QD起始剂量不影响PFS，因此中国卵巢癌患者获益良多。
尼拉帕利不良反应可控可管理
尼拉帕利的不良反应与其他PARP抑制剂相似，主要是消化系统与血液系统相关不良反应。消化系统不良反应主要为恶心、呕吐等，一般患者能够耐受，若反应较重，临床可对症治疗。血液系统相关不良反应大多为1-2级不良反应。研究显示在治疗第一个月内，血小板下降最明显，常见的血小板下降相关不良事件为1-2级瘀点，无患者发生3-4级出血，并且患者可通过剂量调整得到好转，血小板下降好转。这都是基于NOVA研究，国内临床使用经验仍需积累。另一常见血液学相关不良反应是贫血，常见1-2级，中位至首次出现3-4级贫血时间为85天，中位3-4级贫血持续时间为 8 天，即用药之后3月左后，可能发生3-4级贫血，但通过剂量调整及对症治疗，可快速控制贫血。中性粒细胞下降，常见同样为1-2级，中位至首次出现3-4级中性粒细胞减少时间为29天；中位3-4级中性粒细胞减少恢复时间为 13天，即2周左右，通过剂量调整同样可控制中性粒细胞减少。此外尼拉帕利及其代谢产物并非CYP强诱导剂或抑制剂，服用时与其它药物相互作用较少，且一日一次口服用药较为方便。
综合看来，虽然患者选择服用药物时无论何种药物，都无法避免不良反应。尼拉帕利与其他药物同样具有不良反应，但通过临床对症处理或相关剂量调整，不良反应能够有效控制。因此临床医师与患者在用药之前需要充分沟通，让患者及时了解注意事项及可能出现的不良反应，及时调整、对症处理。
尼拉帕利的起始剂量探索：200mgQD安全有效
从NOVA研究可以看出，尼拉帕利治疗中断主要因素是3/4级血液学相关不良反应，血小板降到2级同样也需要中断治疗。中断治疗之后即使28天之内恢复到正常，此时继续治疗需要下调剂量。尼拉帕利最低剂量为100mg QD。而基于前期对不良反应的观察，Tesaro公司进行了数据回顾性分析即RADAR分析，发现两个因素对于治疗的中断起到关键性的作用：一是患者基线体重，另一个是基线血小板。RADAR分析表明，基线体重低于77Kg和/或基线血小板低于150K/μL，起始剂量推荐使用200mg QD，降低剂量对于PFS无影响。一方面真实世界的数据已经证明200mgQD尼拉帕利不影响患者的疗效，另一方面尼拉帕利的药代动力学呈线性，并且生物利用度高达73%，因此剂量调整后药物效能不降低，200mg QD起始剂量不影响尼拉帕利的疗效。
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