JNNP:厄瑞努单抗如何治疗偏头痛患者？

偏头痛是一种高度致残的疾病，其特征是严重头痛的反复发作。三叉神经血管系统和降钙素基因相关肽 (CGRP) 的释放，这是一种神经调节剂和有效的血管扩张剂，在偏头痛的病理生理学中具有至关重要的作用。 目前尚不清楚响应率变化背后的机制。除了在偏头痛期间自发释放外，CGRP 还可通过外部刺激从三叉神经末梢释放。在前额应用辣椒素激活三叉神经的瞬时受体电位阳离子通道释放 CGRP，从而增加前额皮肤血流量 (DBF)，这种作用可以被抑制厄瑞努单抗，但该模型中的剂量-反应关系似乎不能指示临床反应。 本文评估了厄瑞努单抗是否抑制前额辣椒素诱导的DBF 反应，以及对厄瑞努单抗临床反应充分与次优的患者在治疗前辣椒素诱导的DBF 反应程度是否不同。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

偏头痛患者是从莱顿头痛中心招募的。患者没有使用任何其他偏头痛预防剂，也没有药物过度使用性头痛。获得莱顿大学医学中心医学伦理委员会的批准，所有参与者都签署了书面知情同意书。使用经过验证的每日头痛电子日记  来评估头痛和伴随症状的发生和特征。通过比较第 9-12 周（即在 3 剂厄瑞努单抗后）的每月偏头痛天数 (MMD) 与 4 周治疗前基线期的偏头痛天数 (MMD) 来评估临床反应。参与者分为与基线相比减少 ≥50% MMD 的人（≥50% 的患者）和减少 <50% MMD 的人（<50% 的患者）。

                               T0和T1对erenumab反应<50% 和≥50%的参与者中，DBF对辣椒素6.0 mg/mL反应的AUC0-40（曲线下面积从0分钟到40 分钟）。

在额头上放置一个容器，在仰卧休息 15 min 后，将其充满辣椒素溶液（6.0 mg/mL，溶于 100% 乙醇、吐温 20 和蒸馏水的混合物；3:3:4）。使用激光多普勒成像仪（PeriScan PIM（灌注成像仪）系统）连续测量 DBF 40 分钟。实验在基线 (T0) 进行，就在第一次皮下注射厄瑞努单抗70 mg 之前，并在开始厄瑞努单抗治疗后重复 2-4 周。研究人群中偏头痛的频率很高，因此可以在偏头痛或非偏头痛日进行测量。

总共有 49 名患者被邀请参加这项研究，并且都同意参加。由于使人衰弱的偏头痛发作，一名参与者无法参加第二次研究访问，并被排除在所有分析之外。有 13 名≥50% 的响应者（12 女性），平均年龄为 45 岁，基线时有 12.5  MMD。这些患者中有 12 名患有发作性偏头痛，9 名患有无先兆偏头痛，10 名符合异常性疼痛的标准。在 <50% 的响应者组中，有 35 名患者（26 名女性），平均年龄为 40 岁，基线时 MMD 为 14.4。这些患者中有 14 名患有发作性偏头痛，22 名患有无先兆偏头痛，27 名符合异常性疼痛的标准。各组之间的疾病持续时间非常相似：≥50% 反应者为 23 年，<50% 反应者为 24 年（范围 5-47）年。

T1 发生在中位数 14 天（范围 14-25）之后。在 T0 (U=139, p=0.04) 和 T1 (U=129, p=0.02) 时，≥50% 的 AUC0-40 小于 <50% 的应答者。在 ≥50% 的反应者（Z=-3.180，p<0.001）和 <50% 的反应者（Z=-5.159，p<0.001）中，开始使用厄瑞努单抗 后，AUC0-40 均下降。

在前额上使用辣椒素诱导的 DBF 来评估厄瑞努单抗治疗前后 CGRP 介导的三叉神经血管激活。无论临床效果如何，厄瑞努单抗（部分）抑制了所有患者的辣椒素诱导的三叉神经血管活性。在治疗开始前和治疗开始后 2-4 周，反应 <50% 的患者与反应≥50% 的患者相比，三叉神经血管反应性更高。因此，我们假设在 <50% 的反应患者中，厄瑞努单抗70 mg的剂量没有充分抑制 CGRP 通路，这可能是由于三叉神经血管系统的初始活性较高。这表明<50% 的反应者需要更高的剂量才能达到预防效果。另一种解释可能是替代机制在阻断 CGRP 途径中的更重要作用，例如阻断 CGRP 配体而不是受体。然而，尚不清楚对厄瑞努单抗无反应者是否可能对其中一种CGRP 结合抗体有反应。或者，CGRP 可能通过不同的受体诱导其部分作用，例如胰淀素 1 型受体。