CSCO 2014：c-MET肿瘤通路论坛——价值已被认识，治疗仍待研究

9月18日上午,体现今年CSCO年会跨学科专题设置特色的c-MET肿瘤通路论坛伴随年会的“第一波学术热潮”一早开场。现场不但邀请领域内重要学者报告,演讲内容涉及从基础到临床的研究进展,非常值得关注,而且,听众的热情也令人瞩目。专场共同主席于丁教授的一句戏言,生动描述了会场的拥挤状况——“虽然我们今天研究‘通路’,但显然没能做到会场的‘通路’顺畅。”

MET在肿瘤生成中扮演重要角色,MET异常导致MET/肝细胞生长因子(HGF)通路被异常激活,主要表现为蛋白高表达、癌基因扩增、基因突变、基因异常剪接等,生物学负效应导致恶性肿瘤发生及转移。

吴一龙教授作了题为“c-MET作为非小细胞肺癌的治疗靶点”的报告,吴教授在回顾和反思非小细胞肺癌(NSCLC)中c-MET通路相关研究的基础上,对未来研究方向和治疗策略的探索与调整提出了独到见解。报告指出,MET蛋白在25%~75%的NSCLC中过表达，MET蛋白过表达、基因激活突变、血浆HGF水平升高均与NSCLC的不良预后有关。MET癌基因扩增发生于3%~7%未经治疗的NSCLC患者和约21%的EGFR-TKI治疗后肿瘤患者。C-MET通路异常在同一肿瘤的不同状态下其影响也不同,在NSCLC中,c-MET通路异常与EGFR野生型患者的预后密切相关,提示其可能扮演重要的角色。

针对c-MET异常的治疗策略目前主要考虑从单克隆抗体、HGF配体、小分子抑制剂以及与其他通路的交互作用几方面考虑,但目前进行的一些研究如onartuzumab(MetMAb)、ficlatuzumab(AV-299)、tivantinib(ARQ197)等均未得到较好的阳性结果。吴教授认为没有将c-MET异常与EGFR突变人群区分对待可能是研究失败的原因之一,因此,应将NSCLC患者划分成为单纯EGFR突变型、EGFR混合突变型、MET通路激活型3种,针对不同类型人群选择不同治疗策略。对单纯EGFR突变型患者经EGFR-TKI治疗出现耐药后再予以EGFR-TKI和MET抑制剂联合治疗,而单纯MET异常型患者则直接给予MET抑制剂,如果不对这部分患者加以区分而统一采用EGFR-TKI治疗,可能难以达到较好的效果。c-MET通路异常相关肿瘤的治疗正逐渐被大家所认识,选择性治疗策略的效果尚需更多的研究来加以验证。

ManfredKlevesath教授在题为“Newc-METinhibitorsonthehorizon-NSCLCandHCCaskeyindications”的报告中强调,尽管一般认为c-MET基因扩增发生率仅为5%,但在一些特定人群如EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中发生率可达10%~20%,因此,如何定义c-MET扩增以及阈值的确定是临床研究中值得大家关注的重点。

同时,HGF作为一个有应用前景的生物标志物,如何对其进行筛查、样本来源以及检测水平的阈值等也是亟待解决的问题。Klevesath教授还介绍了c-MET通路抑制剂在肝细胞癌(HCC)中的研究进展。目前索拉非尼仍是唯一用于晚期肝细胞癌的靶向药物,但缺乏良好的生物标志物,一些包括MET在内的主要的通路和致癌驱动因子如Wnt、JAK-STAT、TGF-β等正逐渐被研究所发现。徐瑞华教授介绍了c-MET作为靶点在晚期胃癌个体化治疗中的作用。

临床检验方面,目前尚无统一的胃癌MET蛋白检测体系和评分标准,常用于METIHC检测的抗体是来自于Ventana公司的SP44以及来自Dako公司的MET4。韩国一项研究显示,METIHC3+患者均为晚期胃癌,而早期胃癌患者无3+表达,且不同Lauren胃癌分型中MET表达不同,提示蛋白表达可能与肿瘤分期和Lauren分型有关。另一项Meta分析结果显示,c-MET基因扩增和蛋白过表达预示胃癌预后差。

治疗方面,HGF/MET信号通路抑制策略主要是采用大分子单抗和小分子抑制剂。目前相关临床研究正在进行中,如作用于HGF配体的rilotumumab(AMG102),作用于MET受体的onartuzumab等。HGF/MET靶点药物的研究同时也面临着一些挑战,如缺乏统一的MET蛋白检测体系和相应的阳性定义标准,患者选择的标准依据,与其他通路的交互作用,大分子和小分子药物是否需要靶向不同的MET异常人群等。