Cancer Cell：北京大学张宁/李航/薛瑞栋揭示了原位和侵袭性肢端黑色素瘤的进化动力学和肿瘤免疫相互作用

在肢端黑色素瘤(AM)中，从原位(AMis)进展到侵袭性AM (iAM)导致生存率显著降低。然而，在这个过程中的进化动力学仍然是难以捉摸的。

2024年5月16日，北京大学张宁、李航及薛瑞栋共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Integrative molecular and spatial analysis reveals evolutionary dynamics and tumor-immune interplay of in situ and invasive acral melanoma”的研究论文，该研究利用综合分子和空间分析揭示了原位和侵袭性肢端黑色素瘤的进化动力学和肿瘤免疫相互作用。

肢端黑色素瘤(AM)起源于手掌、脚底和指甲的黑色素细胞，是亚洲人黑色素瘤的主要亚型。AM通常在晚期诊断，经常发生转移，预后不佳早期发现和预防AM可显著改善患者预后最近的努力共同描绘了AM独特的基因组景观。然而，这些研究主要集中在晚期侵袭性AM，人们对早期AM的理解仍然非常有限。

原位AM (AMis)是一种早期肿瘤，表现为局限于上皮层的非典型黑色素细胞，呈放射状生长模式。AMis可保持多年的侵袭前阶段，而只有一小部分AMis会垂直侵入真皮层，称为垂直侵入这一临床观察表明垂直入侵的进化瓶颈可能需要额外的基因改变在此阶段之后，肿瘤细胞转变为侵袭性AM (iAM)，并继续其进展和扩张，称为区域扩张。因此，阐明垂直侵袭和区域扩张过程中的关键分子决定因素和进化动力学可能为AM的早期发现和治疗干预提供线索。然而，由于AMis的诊断率低且样品纯度低，AMis的基因组景观仍然未知，并且缺乏与iAM的详细比较。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

免疫治疗的最新进展强调了肿瘤微环境(TME)在肿瘤进展中的重要作用。多组学分析揭示了黑色素瘤的不同分子亚群，包括皮肤黑色素瘤(CM)和葡萄膜黑色素瘤(UM)，它们对应于不同的TME亚型，并对免疫疗法表现出不同的反应。最近的一些研究在单细胞分辨率上描述了AM的免疫抑制TME。然而，TME成分如何促进AM侵袭仍是未知的。

该研究报告了147个AMs的综合分子和空间特征，包括基因组学、大体积和单细胞转录组学、空间转录组学和蛋白质组学。AMis向iAM的垂直侵染表现为早期单克隆播种模式。随后的区域扩张表现为克隆扩张和亚克隆多样化两种不同的模式。值得注意的是，分子分型揭示了一个侵袭性iAM亚群，其特征是亚克隆多样化、上皮-间质转化(EMT)增加以及APOE⁺ /CD163⁺巨噬细胞的空间富集。体外和离体实验进一步证明APOE⁺ CD163⁺巨噬细胞通过IGF1-IGF1R相互作用促进肿瘤EMT。附件累及可预测AMis具有较高的侵袭性，而APOE和CD163可作为AMis的预后生物标志物。总之，该研究为AM的早期发现和治疗提供了启示。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00136-3