Lancet Oncol：在晚期结肠癌患者中辅助应用贝伐单抗并无益处

在过去的十年中，针对结直肠癌的研究取得了长足的进展，我们发现了肿瘤产生和进展的基础，并将其转化为针对患者的靶向治疗方法，切实的改善了患者的预后。然而，这也是存在争议的十年，因为这引人注目的初步结果经常是令人失望的，并且在一些后续研究中还反映出治疗存在的不良反应。在辅助治疗中尤为如此，因为现在辅助治疗的目标已从早先的控制已存在的转移变化到现今的根除隐匿的微转移病灶，在辅助治疗领域一直存在着不同的声音。

在应用细胞毒药物化疗的年代，我们就在寻找简单可靠且有效的辅助治疗方法：对于体积较大的病灶而言这些药物和治疗方案大多有效，随后我们又将目光转向要求辅助治疗能根除隐匿的微转移灶以及增加治愈率。在肠道肿瘤的治疗中，我们从氟尿嘧啶单制剂治疗到采用亚叶酸调节治疗，再到应用奥沙利铂和卡培他滨治疗，上述药物的应用已经在晚期肿瘤的患者中进行了临床随机研究，结果证实辅助治疗的效果与预期试验结果一致。仅有一个细胞毒药物——伊立替康——没有达到研究者的预期疗效，但是该药物的辅助治疗药物的作用也没有违背辅助药物治疗作用的总体原则。

靶向治疗并不能像其他非特异性细胞毒制剂那样同时针对大体转移病灶和微转移病灶。针对结肠癌靶向治疗的两个治疗方案——对VEGF和EGFR的抗体治疗——未能成为辅助治疗药物。此外，我们现在所面临的另一令人吃惊的发现是在一些研究中它们甚至会对患者造成有害影响。

研究者在2004年12月进行了AVANT研究，该研究的3期研究数据显示在转移性结直肠癌患者中应用贝伐单抗能改善患者生存情况。在AVANT研究中，研究者在治疗期间至治疗后续一年的时间中比较了标准治疗方案（氟尿嘧啶-奥沙利铂）和标准方案联合贝伐单抗的疗效。研究共纳入了1915名受试者，因此该研究的结果足以揭示治疗方案的疗效如何。在该研究中，研究者也纳入了第三种治疗方案，即卡培他滨-奥沙利铂联合贝伐单抗方案，该方案引起了我们的兴趣因为在标准方案的比较中已经发现了贝伐单抗的有效作用，但是事实却并非朝向我们预计的方向发展，比较结果显示贝伐单抗并未给患者带来有效的治疗作用，相反，它显着地降低了患者的总体生存期。

在AVANT研究进行的同时，美国合作组织NSABP也在其C-08研究中对相同的治疗方案进行了评价，并在2011年发表了研究结果。与AVANT的结果相似，C-08研究也没有获得阳性结果，虽然贝伐单抗并未造成对患者的有害影响，但是也没有显示出其对无疾病生存期和总体生存期的有效改善。

有趣的是两个研究存在一致的结果。在这两个研究中，贝伐单抗的应用时间都为12个月，在这一阶段患者早期复发的风险显着降低，AVANT研究中在第12个月时降低了37%，在C-08研究中在第15个月降低了39%。然而，两个研究也都同时显示在停用贝伐单抗后，复发又会增加。

总体而言，在停止治疗后出现的反弹效应或会掩盖对治疗的判断或会掩盖疾病的不良变化。由于AVANT研究和C-08研究都没有设置安慰剂对照组，所以我们需要考虑患者或肿瘤医师对复发的判断是否存在偏移，虽然这种偏移并不会影像学对患者终点情况的判断。然而，当考虑到检测下限所能判断的新出现的转移，由于贝伐单抗会影响血管密度和穿透性，所以可能会降低增强CT扫描的敏感性。如果事实是这样的话，那么我们可能会人为的降低治疗过程中复发的诊断率，随之出现的是在停用贝伐单抗后，在第一次筛查过程中漏诊的复发情况的集中出现。AVANT研究中无疾病生存期的曲线符合上述假说，表现为在第18个月进行的筛查中贝伐单抗组临床结局的突然变化。

然而，在治疗过程中发现的问题并不能解释AVANT研究中所发现的最严重的问题——治疗对患者长期总体生存期的不利影响。这一发现指出：将微转移灶暴露在贝伐单抗治疗环境下会增加其恶变的倾向。目前急需改善我们的临床前模型以及确定可能造成这种情况的机制，如低氧所诱导的浸润前改变以及上调选择性血管生成旁路。对AVANT研究结果的生物学理解的增加能帮助我们评价和重新考虑我们对抗血管生成治疗策略的使用，因此我们能扬长避短，根据患者疾病的分期和其他治疗策略决定使用何种药物、采用何种剂量以及在何时应用，最终帮助改善患者的临床结局。

doi:10.1016/S1470-2045(12)70521-1
PMC:
PMID:

Adjuvant bevacizumab in colon cancer: where did we go wrong?

Matthew T Seymour

The past decade has been an exciting time for research in colorectal oncology, with basic discoveries in cancer development and progression being translated into targeted therapeutics with tangible benefits for patients. However, it has also been a time of confusion, since compelling initial results have often been followed by disappointing or even adverse effects in subsequent trials.