国内外四专家共讨ACS抗栓治疗优化策略
2012-04-20 王丽 中国医学论坛报
导语：3月15日，在第十届中国介入心脏病学大会（CIT 2012）的药物学研讨会上，国内外专家就急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的优化抗栓治疗策略以及出血和缺血风险的评估模型进行了研讨。 1、BARC出血定义和出血预防策略——法国马赛 托马斯·屈塞（Thomas Cuisset）
导语：3月15日，在第十届中国介入心脏病学大会（CIT 2012）的药物学研讨会上，国内外专家就急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠脉介入治疗（PCI）患者的优化抗栓治疗策略以及出血和缺血风险的评估模型进行了研讨。
1、BARC出血定义和出血预防策略——法国马赛 托马斯·屈塞（Thomas Cuisset）
出血影响ACS PCI患者预后
首先须明确，行PCI的ACS患者发生出血事件并非罕见，大出血发生率约为2%~8%。出血事件包括自发性出血和手术相关的出血，出血发生率的计算有赖于对出血事件的定义。
不论是对于不稳定性心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，还是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，大出血事件均升高其死亡率。2008年，针对4项PCI随机对照研究、涉及5384例患者的分析显示，在稳定性冠心病和ACS患者中，与未出血相比，出血导致的死亡率升高与新发心肌梗死（MI）升高的死亡率相似。最新分析表明，非穿刺部位出血发生率远高于穿刺部位出血。2012年另一项单中心注册研究显示，穿刺部位出血导致红细胞压积下降时，也会显著影响患者死亡率。
BARC出血新定义
既往，对于行PCI的ACS患者出血有多种不同的定义，使得不同研究的结果难以进行比较。心肌梗死性溶栓疗法试验（TIMI）定义比较严格，有些定义则较宽泛。为了对比不同的研究结果，需要一个公认的大出血定义。美国学术研究联合会（ARC）工作组提出了出血学术研究会（BARC）新定义（表），以数字对出血分级。
ISAR研究组对纳入12459例PCI患者的6项随机对照研究进行分析显示，BARC 2级以上的出血与患者的1年死亡率相关，BARC 3级以上的出血即大出血相当于TIMI大+微小出血和REPLACE-2大出血的严重程度。BARC 1级出血较轻微，不需要医疗干预，但患者容易导致氯吡格雷停药，而影响其预后。
怎样避免ACS/PCI患者出血
院内出血一般与手术操作或强化抗栓治疗有关。在PCI中调整抗凝的强度可以减少出血事件的发生。另外，选择经桡动脉作为PCI入路，也能够有效减少穿刺点出血。
出院后出血与患者长期抗血小板治疗有关，关键在于平衡缺血与出血事件风险。
首先是使用小剂量阿司匹林。CURE研究显示，阿司匹林剂量的增加未带来缺血事件的减少，反而导致出血增加。最近另一项超过25000例患者的大型ACS研究——CURRENT OASIS 7研究也证实，将阿司匹林剂量由75~100 mg增至300~325 mg并没有获得预防缺血事件的益处，而消化道出血并发症发生率显著升高。
因此，需要根据患者的缺血和出血事件风险进行综合评估，给患者更合适的抗血小板药物。氯吡格雷对于大多数ACS患者都是较好的选择，尤其是出血和缺血风险都较高的患者。
消化道出血是最常见的出血事件，应用质子泵抑制剂（PPI）可以预防消化道出血。然而，PPI是否会削弱抗血小板治疗的效果？COGENT研究发现，加用PPI后，氯吡格雷抗缺血的效果并未受影响，但消化道出血事件发生率却显著降低，提示加用PPI不失为一种预防缺血的选择。
2、2011 ESC NSTE-ACS治疗指南解读——北京大学人民医院 郭静萱
欧洲心脏病学会（ESC）2011年会上，发布了更新的NSTE-ACS治疗指南，该指南以2007年版指南为基础，从诊断、危险评估、抗栓药物治疗和冠脉血运重建等方面进行了重点更新。
诊断新推荐
高敏（超敏）肌钙蛋白检测推荐用于床旁检测、快速分诊（ⅠB）；中、低危冠心病患者采用CT血管成像（CTA）检查分诊（Ⅱa B）；心脏超声在ACS应作为常规检查（ⅠC）。
危险评估的重点更新
危险分层可帮助确定高危患者，给予更为有效、成本效益良好的抗栓治疗方案。缺血风险与出血风险是相并行的，高缺血风险的患者，同时也有高出血风险，将增加院内外死亡率。
新指南强调，须同时评估缺血与出血风险，继续强调GRACE评分作为评价缺血风险的有利工具（ⅠB），用于预测住院期间和出院后长期缺血风险。并且，新指南首次推荐CRUSADE评分作为评价院内外出血风险的工具，建议医生广泛使用（ⅠB）。
冠脉血运重建术更新
2011版指南推荐的NSTE-ACS诊疗路径为：①初始评估；②明确诊断或危险分层；③介入治疗策略和初始药物保守治疗策略；④血运重建治疗模式；⑤出院及出院后管理（12个月的P2Y12受体拮抗剂治疗）。
指南指出，在有适应证的情况下，患者首次就诊后72 h内必须给予介入治疗。极高危缺血风险患者（反复发作心绞痛、引发心功能衰竭、致死性室性心律失常或血流动力学异常不稳定）应进行紧急介入治疗（<2 h）（ⅠC）；GRACE评分>140或至少伴有1项高危因素的患者，推荐给予早期介入治疗措施（<24 h）（ⅠA）。
抗血小板治疗推荐更新
2011版ESC新指南对抗血小板治疗的更新内容包括：①无论采用何种治疗策略，所有患者都应给予阿司匹林起始剂量150~300 mg，维持剂量75~100 mg/d长期治疗（ⅠA）；②所有P2Y12受体拮抗剂治疗都应维持12个月，除非有禁忌证或发生高出血风险（ⅠA）；③既往有消化道溃疡或消化道出血史患者，同时给予PPI（最好除外奥美拉唑），也推荐应用于其他多重风险因素患者（如幽门螺杆菌阳性，年龄≥65岁，或同时接受抗凝或皮质激素治疗）（ⅠA）；④除非临床情况允许，不推荐12个月内长期或永久停用双联抗血小板治疗（ⅠC）；⑤氯吡格雷300 mg负荷量、75 mg/d维持治疗（ⅠA），同时也增添推荐普拉格雷（ⅠB）和替格瑞洛（ⅠB）；⑥给予600 mg氯吡格雷负荷量（已给予300 mg负荷量治疗患者在PCI术前再补充300 mg）（ⅠB），PCI患者无高出血风险者给予150 mg×7天短期高维持量治疗（Ⅱa B）；⑦处方大剂量氯吡格雷前无需常规检测血小板功能（Ⅰb B），也无需常规测基因型（Ⅱb B）。
新版指南推荐使用3种P2Y12受体拮抗剂，其中氯吡格雷300 mg负荷量、75 mg/d维持治疗是保持唯一的ⅠA级推荐，并强调所有P2Y12受体拮抗剂都应维持12个月治疗，除非有禁忌证或高出血风险。
CURRENT OASIS 7研究结果于2010年8月分别发表于《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》。该研究证实，氯吡格雷加倍剂量（600 mg）与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率（相对危险降低14%）、支架血栓形成率（相对危险降低达31%），不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，可使患者显著获益，且加倍剂量的氯吡格雷获益不受阿司匹林剂量高低的交互影响。
指南的新推荐是基于近年大型临床试验证据，其中最多的证据来自氯吡格雷，如CURE、PCI-CURE、CREDO、CURRENT PCI、ALBION、CURRENT等。多项荟萃分析也证实了其疗效和安全性。在氯吡格雷的临床研究中，真实世界ACS临床路径研究系列（CPACS）以及9项随机对照临床研究共包括了中国5万例患者，因此，氯吡格雷也拥有在中国患者中的应用证据。在临床实践中，需要基于循证和个体化原则选择抗血小板药物。
3、优化PCI患者的抗血小板治疗策略——北京协和医院 刘震宇
目前，双联抗血小板治疗策略已成共识，是所有PCI后患者的抗血小板治疗推荐方案，也是各权威指南推荐的ACS标准治疗。与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗能够显著降低行PCI的患者1年各种血栓事件发生率。
然而，研究显示，即使接受双联抗血小板治疗，PCI后患者1年血栓事件发生率仍有8%~9%。因而，还需要对现有的围术期治疗策略和出院后维持期治疗策略进行优化，以实现更强、更快、更持久的血小板抑制。
围术期治疗：氯吡格雷最佳负荷剂量的探索
PCI术前更高负荷剂量的氯吡格雷能否较标准剂量实现进一步临床获益？ALBION研究显示，高负荷剂量氯吡格雷可更迅速、更有效地抑制血小板聚集，这对于ACS需要紧急PCI的患者尤为重要。药理学获益能否转换为真正的临床获益呢？
CURRENT研究纳入25087例ACS患者（17263例进行了PCI术），其中约10%为中国患者。氯吡格雷加倍剂量组包括600 mg加倍负荷剂量和第1周加倍剂量150 mg，另一组为标准剂量（负荷300 mg，第1周剂量为75 mg）。结果表明，对于行PCI治疗的ACS患者，加倍剂量的氯吡格雷可使术后30天主要疗效终点事件相对危险降低达14%，冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，相对危险降低达46%。获益在非常早期就已经出现，且与使用的支架类型无关。加倍剂量并未较标准剂量增加出血风险。
最新荟萃分析提示，氯吡格雷600 mg能更有效降低ACS患者30天主要心血管不良事件（MACE）（图1），与接受300 mg氯吡格雷治疗的患者相比，600 mg氯吡格雷负荷剂量治疗使30天MACE相对风险降低达34%。出血风险未显著增高。因此对于ACS患者，600 mg负荷剂量能较300 mg有更多益处。
已经发生过ACS正在长期服用氯吡格雷的患者，ARMYDA-4 RELOAD研究表明，与安慰剂相比，PCI术前氯吡格雷再次给予600 mg负荷剂量，患者的主要心血管事件没有显著减少。但是在ACS亚组，患者PCI术前服用加倍剂量的氯吡格雷可显著获益（ 95%CI：0.12~0.96，P=0.041）。
2011年ESC NSTE- ACS指南依据最新证据指出，对于ACS拟行PCI的患者，氯吡格雷的负荷剂量可以提高到600 mg，为Ⅰ类推荐，B级证据。而去年公布的美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA） PCI指南指出，600 mg的氯吡格雷不仅可用于ACS患者，也可用于非ACS患者。
维持期治疗：双联抗血小板治疗最佳疗程探究
ACCF/AHA PCI指南强调，不论ACS患者置入裸金属支架（BMS）还是药物洗脱支架（DES），都需要至少进行12个月的双联抗血小板治疗。非ACS患者，如置入DES也须至少治疗12个月，超过12个月的双联抗血小板治疗也是可以考虑的；置入BMS者，须至少治疗1个月，最好也能达到12个月。中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）也推荐，对于支架内血栓高风险的患者和病变，双联抗血小板治疗可延长1年以上。
但是目前对于最佳疗程并无定论。一系列研究对长期双联抗血小板治疗进行了探索。
一项针对高危PCI患者的研究表明，高风险患者使用氯吡格雷18个月较12个月更显著地降低了迟发血栓形成危险。TYCOON研究随访4年，与12个月相比，置入DES的患者使用氯吡格雷24个月更为显著地预防了支架迟发血栓形成，长期治疗提高了患者无事件生存率。另有研究表明，延长双抗治疗组（>12个月）的主要不良心脑事件（MACCE）率显著低于12个月组，两组间TIMI大出血和小出血发生率无显著差异。因此，预防血栓事件也许需要更长的时间。
DAPT（双联抗血小板治疗）研究将评估3年双联抗血小板治疗的作用，期待该研究提供长期双联抗血小板治疗的证据。
4、ACS抗栓治疗平衡之道： 临床获益和出血风险——中国人民解放军总医院 陈韵岱
在ACS患者中，出血与缺血事件的危险因素密不可分。然而，缺血与出血又是治疗中的一对矛盾，随着抗栓力度增强，缺血事件大大减少，出血并发症却会增加。因此，在抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战。
缺血危险评估的标准化——GRACE评分
GRACE评分有助于分层评估ACS患者的远期风险，从而正确选择早期治疗策略（介入或药物），及更为个体化的二级预防治疗。该评分目前已被越来越多临床研究所采用，可以准确预测ACS患者远期结局。
2010年GRACE英国—比利时亚组长期随访证实，GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍。指南均将GRACE评分作为特别推荐，2011 ESC NSTE-ACS指南和2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南都特别提到，应该在住院的初始阶段，用危险评分工具（如GRACE）给患者做危险分层评估，来决定下一步治疗策略。
出血危险评估的标准化——CRUSADE评分
出血的概念随着抗栓治疗的发展而不断深化。现已认识到，缺血和出血均可导致PCI、ACS和STEMI的死亡。减少出血已成为抗血小板治疗的主要任务，抗栓策略的制订应给予缺血与出血危险的平衡。
对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示，滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低，过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性，出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素。对入选自PURSUIT、SYNERGY、PARAGON A&B研究的26451例患者分析表明，32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物，出院后停用抗血小板药物显著增加了患者6个月死亡/MI/卒中风险。
CRUSADE出血评分是近年来推荐的有效出血评估工具。预测因素包括基线红细胞压积、肌酐清除率、心率、性别、有慢性心力衰竭征象、既往心血管疾病、糖尿病、收缩压等。该评分将患者出血风险分为5档，极低危出血风险为3.1%，极高危则为9.5%，奠定了出血高风险人群强化治疗用药策略的基础。2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估（ⅠB推荐）。
平衡出血与缺血的治疗决策
高出血风险与高缺血风险是相伴的，心率快、收缩压高、肾功能不好、心功能不好的人群既是出血高危人群也是缺血事件高危人群。在制定策略时应该综合考虑出血和缺血相关的危险因素。高龄、肾功能不全显著升高出血危险。老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡，治疗要个体化综合考虑。
研究表明，年龄对氯吡格雷的疗效和安全性无显著影响，不考虑年龄，氯吡格雷治疗可使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%（图2）。对于ACS合并慢性肾脏疾病（CKD）患者，CURE研究证实，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险，出血风险也没有明显增加。
图2 氯吡格雷治疗可使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件降低31%
2011年ESC最新NSTE-ACS指南以及2008年ESC的STEMI指南均推荐阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗在二级预防中应治疗12个月。
更强的抗血小板药物，能够获得更大的缺血事件临床获益，但应特别关注在高出血风险人群中的应用。应根据临床证据平衡总体的出血和缺血危险，对患者进行个体化治疗，以使临床获益最大化。谨慎的医疗决策有助于改善抗栓治疗结果。
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