ESC 2014：Darapladib并不能降低急性冠脉综合征的主要心血管事件（SOLID-TIMI 52研究）

Darapladib是一种口服的选择性、可逆性磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制剂。在ESC 2014年会上发布的SOLID-TIMI 52研究显示，在因急性冠脉综合征（ACS）事件住院的患者中，Darapladib未能减少心血管事件。而在今年3月份ACC 2014年会上公布的STABILITY研究显示，Darapladib用于稳定型冠心病患者未能达到主要研究终点——复合主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中），但可降低主要冠脉事件和总体冠脉事件的发生率，该文章也发表在NEJM上。


Michelle O'Donoghue博士（美国布莱根妇女医院）介绍，在SOLID-TIMI 52研究中，与安慰剂相比Darapladib未能达到复合主要终点——2.5年后冠心病死亡、心肌梗死、急性冠脉血运重建。

52研究是一项双盲、安慰剂、随机对照研究，纳入13026例30天内因ACS（ST段抬高型心肌梗死[STEMI]和非ST段抬高型心肌梗死[NSTEMI]）住院的患者，来自36个国家的868个研究站点。研究者将患者随机分配到Darapladib组（160mg Qd）或安慰剂组；所有患者接受指南推荐的治疗作为基础方案。随访中位时间为2.5年，研究时间为2009年12月7日至2013年12月6日。


结果显示，Darapladib组和安慰剂组主要终点发生率无显著差异（16.3% vs 15.6%）。治疗分析显示，该药未能降低冠脉事件发生风险。两组次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率均为15%。两组全因死亡率分别为7.3%和7.1%。
 
Darapladib组副作用更多，报告较多的包括粪便、尿液和皮肤异常气味（11.5% vs 2.5%）、腹泻（10.6% vs 5.6%），患者常因此而停止用药。

该研究的局限包括未根据Lp-PLA2活性水平进行患者筛选，因此不排除那些基线水平较高的患者可能获益于Darapladib治疗。但是，研究者对患者进行了分层，没有观察到疗效梯度。此外，本研究没有设置具体的Lp-PLA2抑制目标值。

然而在刚刚发表的STABILITY研究认为，Darapladib能降低稳定性冠脉综合征的缺血事件（主要终点）。这项随机对照研究中位随访3.7年，在darapladib组缺血事件为769/7924(9.7%)，而对照安慰剂组为819/7904 (10.4%)，两组相比HR为0.94，95%CI： 0.85 to 1.03; P=0.20。两组的单个主要复合终点发生率及全因死亡率并无统计学意义上的差异。在MACE方面，与安慰剂相比，Darapladib也能减少MACE事件，两组分别为9.3% 和10.3%，HR=0.90，95%CI：0.82-1.00，p=0.045。而总冠脉事件也有所降低（P=0.02）。相较于安慰剂组，更多的darapladib组患者停用研究药物。因不良事件导致停用研究药物的darapladib组患者为19.8%，而安慰剂为 13.5%。更多的darapladib组患者因腹泻，粪便、尿液及皮肤气味异常停用研究药物。相较于安慰剂组，darapladib组发生肾功能衰竭的 严重不良事件比例更高。总体而言，虽然部分终点是有效的，但主要终点未能获益。

如今SOLID-TIMI 52研究再一次失败，意味着Lp-PLA2通路可能不再风光。曾参与STABILITY研究的Robert Califf博士（美国杜克大学）认为，Lp-PLA2通路作为一个治疗途径基本上已被“宣判死刑”。Califf解释，Lp-PLA2通路看起来是一个 很好的途径，Lp-PLA2水平较高的人预后更差，但是当我们阻断了这个通路后并没有获得好的结果。

MedSci认为，两个主要研究终未能达到终点，下一步Lp-PLA2通路可能蒙上阴影。同样，也提醒我们，在基础研究中有效果，未必在大规模临床研究中得到验证。尤其是心血管事件机制十分复杂，可能非单一通路所左右。

原始出处：
Michelle L. O’Donoghue, MD, MPH; Eugene Braunwald, MD; Harvey D. White, MBChB, DSc; Dylan P. Steen, MD; Mary Ann Lukas, MD; Elizabeth Tarka, MD; P. Gabriel Steg, MD; Judith S. Hochman, MD; Christoph Bode, MD; Aldo P. Maggioni, MD; KyungAh Im, PhD; Jennifer B. Shannon, MS; Richard Y. Davies, MS; Sabina A. Murphy, MPH; Sharon E. Crugnale, MS; Stephen D. Wiviott, MD; Marc P. Bonaca, MD, MPH; David F. Watson, MSc; W. Douglas Weaver, MD; Patrick W. Serruys, MD, PhD; Christopher P. Cannon, MD; for the SOLID-TIMI 52 Investigators. Effect of Darapladib on Major Coronary Events After an Acute Coronary Syndrome: The SOLID-TIMI 52 Randomized Clinical Trial.JAMA. 2014; doi: 10.1001/jama.2014.11061
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STABILITY Investigators, White HD, Held C, Stewart R, Tarka E, Brown R, Davies RY, Budaj A, Harrington RA, Steg PG, Ardissino D, Armstrong PW, Avezum A, Aylward PE, Bryce A, Chen H, Chen MF, Corbalan R, Dalby AJ, Danchin N, De Winter RJ, Denchev S, Diaz R, Elisaf M, Flather MD, Goudev AR, Granger CB, Grinfeld L, Hochman JS, Husted S, Kim HS, Koenig W, Linhart A, Lonn E, López-Sendón J, Manolis AJ, Mohler ER 3rd, Nicolau JC, Pais P, Parkhomenko A, Pedersen TR, Pella D, Ramos-Corrales MA, Ruda M, Sereg M, Siddique S, Sinnaeve P, Smith P, Sritara P, Swart HP, Sy RG, Teramoto T, Tse HF, Watson D, Weaver WD, Weiss R, Viigimaa M, Vinereanu D, Zhu J, Cannon CP, Wallentin L.Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease.N Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1702-11.