Stem Cells：猪诱导性多功能干细胞不产生肿瘤
2011-12-12 MedSci原创 MedSci原创
猪诱导性多功能干细胞，图片来自J Mol Cell Biol (2009) 1 (1): 46-54, doi: 10.1093/jmcb/mjp003 鼠类研究对测试很多人类疗法---包括药物---的疗效很可能是不足够的，因为不论鼠类的来源或身份，50%的化学物在它们身上测试为致癌物阳性。 2010年，美国佐治亚大学研究人员Steve Stice和Franklin West引入13只猪，
猪诱导性多功能干细胞，图片来自J Mol Cell Biol (2009) 1 (1): 46-54, doi: 10.1093/jmcb/mjp003
鼠类研究对测试很多人类疗法---包括药物---的疗效很可能是不足够的，因为不论鼠类的来源或身份，50%的化学物在它们身上测试为致癌物阳性。
2010年，美国佐治亚大学研究人员Steve Stice和Franklin West引入13只猪，它们在打开通向新疗法的道路上已显示出希望。最近，这些猪又产生另一个好的发现：这些猪成体细胞来源的干细胞在猪身上不形成肿瘤。
West是佐治亚大学农业和环境科学学院动物科学研究员和副教授，他说，“多功能干细胞对于干细胞治疗是非常有潜力的。但是它们在小鼠中的试验经常导致肿瘤形成，从而常常导致它们死亡”。肿瘤形成已导致人们对诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)和这些干细胞分化形成的细胞产生安全担忧。直到现在，所有iPSC安全研究都是在鼠类模式动物中进行的。
West说，“为了解决这种担忧，我们的研究小组研究了利用猪iPSCs产生的猪是否会有肿瘤形成。测试的11只猪中的大脑、皮肤、肝脏、胰腺、胃、肠、心脏、肾脏、肌肉、脾和生殖腺组织都没有观察到肿瘤形成的证据。”在这些猪中没有形成肿瘤提示着iPSCs能够安全地植入组织同时又不会形成肿瘤。
Stice是佐治亚大学农业和环境科学学院的研究联盟杰出学者，他说，“能够安全使用iPSCs，同时又不会潜在地导致肿瘤形成，这对于这种有前途的干细胞治疗变成一种可行的治疗选择是至关重要的。我们现在有研究生正在努力从人干细胞和猪干细胞中制造神经细胞以便有助于进一步开展研究。已有研究表明人干细胞在治疗中风模式鼠类动物中是有效的，但是鼠类研究对于开展人临床试验不是足够充分的。”
对于这一点，West也同意。他说，“但就中风而言，基于鼠类的研究发现而进入人临床试验的700多种药物治疗最终被证实在人中并不是可行的。猪更加类似于人类，而且它们将是研究中风的一个更加好的模式动物。”同时，他也将继续开展研究改善开发治疗中风和其他症状疗法的速度和效率，同时潜在性地减少用于研究的非人灵长类动物数量。
此外，Stice和West现在已利用iPSCs培育出猪，而且证实这些干细胞确实能够传递给后代。这一发现可以用于提供人再生性医学的更好的动物来源的组织，如为糖尿病病人提供表达胰岛素的胰岛细胞。
利用iPSC技术，佐治亚大学再生性生物科学中心与埃默里大学(Emory University)研究人员正在开展研究制造猪，因为来自这些猪胰腺的细胞有可能降低在用于人治疗中产生的排斥。Stice说，“下一步就是将猪中这些表达胰岛素的细胞移入其他动物，如患有糖尿病的狗或猫---来看看它是否会产生胰岛素，同时又不会遭受排斥。如果确实如此，将继续向前开展研究。我们从不喜欢太快，但是它确实正在开展当中。”(生物谷Bioon.com：towersimper编译)
doi:10.1002/stem.713
Chimeric Pigs Produced from Induced Pluripotent Stem Cells Demonstrate Germline Transmission and No Evidence of Tumor Formation in Young Pigs
Franklin D. West, Elizabeth W. Uhl, Yubing Liu, Heather Stowe, Yangqing Lu, Ping Yu, Amalia Gallegos-Cardenas, Scott L. Pratt, Steven L. Stice
The recent development of porcine induced pluripotent stem cells (piPSCs) capable of generating chimeric animals, a feat not previously accomplished with embryonic stem cells or iPSCs in a species outside of rodents, has opened the doors for in-depth study of iPSC tumorigenicity, autologous transplantation, and other key aspects to safely move iPSC therapies to the clinic. The study of iPSC tumorigenicity is critical as previous research in the mouse showed that iPSC-derived chimeras possessed large numbers of tumors, rising significant concerns about the safety of iPSC therapies. Additionally, piPSCs capable of generating germline chimeras could revolutionize the transgenic animal field by enabling complex genetic manipulations (e.g., knockout or knockin of genes) to produce biomedically important large animal models or improve livestock production. In this study, we demonstrate for the first time in a nonrodent species germline transmission of iPSCs with the live birth of a transgenic piglet that possessed genome integration of the human POU5F1 and NANOG genes. In addition, gross and histological examination of necropsied porcine chimeras at 2, 7, and 9 months showed that these animals lacked tumor formation and demonstrated normal development. Tissue samples positive for human POU5F1 DNA showed no C-MYC gene expression, further implicating C-MYC as a cause of tumorigenicity. The development of germline-competent porcine iPSCs that do not produce tumors in young chimeric animals presents an attractive and powerful translational model to study the efficacy and safety of stem cell therapies and perhaps to efficiently produce complex transgenic animals.
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