2015 培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识

中文标题：

2015 培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识

发布机构：

中国临床肿瘤学会

发布日期：

2015-12-30

简要介绍：

淋巴造血组织恶性肿瘤中急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）、淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblasticlymphoma，LBL）和NK/T细胞淋巴瘤是常见类型之一。 

ALL和LBL是同一疾病在不同阶段的表现。ALL在青少年和儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的76%及所有儿童恶性肿瘤的35%。近年来恶性淋巴瘤的发病率也逐年上升，全国肿瘤登记中心报道2012年恶性淋巴瘤发病率为5.1/10万人，是恶性肿瘤发病率的第8位，其中的NK/T细胞淋巴瘤以及前体T淋巴细胞淋巴瘤发病人数也明显增加。 

左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）作为儿童和成人ALL治疗方案中的重要药物之一，研究者对其探索由来已久：1953年Kidd发现豚鼠血清可抑制小鼠淋巴瘤的增长。1958～1962年间Broome证实了豚鼠血清中抑制肿瘤增长的活性物质是L-Asp。随后Mashburn等发现可从大肠杆菌中提取L-Asp，这也是现今最常用的L-Asp制剂。L-Asp是一种降解血清中门冬酰胺（ASN）的细菌酶，因ALL细胞不能生成ASN，只能依赖于血浆中的ASN进行蛋白质合成，此时L-Asp便可通过耗竭血浆ASN抑制蛋白质合成，最终导致白血病细胞的凋亡。儿童和成人ALL诱导方案中添加L-Asp能够提高完全缓解率（CR）和治愈率。所以，L-Asp已成为ALL的最主要治疗药物之一。

随后一系列临床研究证实了L-Asp对ALL和淋巴瘤的重要治疗作用，而成为治疗该类疾病的基石。然而，L-Asp是来源于大肠杆菌的一种异源性蛋白，可刺激机体产生抗体，发生过敏反应，严重时危及生命，并降低L-Asp疗效和患者无病长期生存。 

其抗药性产生的机制可能是患者染色体改变导致门冬酰胺合成活性提高，L-Asp活性降低。此外，L-Asp的半衰期短，在临床上需要多次反复用药，住院时间长，给患者及医师带来不便。上述问题严重限制了L-Asp的应用。 

为提高L-Asp的有效性和安全性，人们把大肠杆菌来源的L-Asp与聚乙二醇及磷脂双分子层连接成为了脂质体门冬酰胺酶（pegaspargase，PEGAsp）。 

该药是一种新型门冬酰胺酶制剂，与L-Asp相比，PEG-Asp不但维持了门冬酰胺酶的生物活性，而且药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态，避免被蛋白质酶分解，使PEG-Asp的半衰期较L-Asp明显延长到（7±2）天，成为长效门冬酰胺酶制剂。一次用药可替代L-Asp的多次用药，缩短了住院时间，给患者及医师带来方便。 

PEG-Asp的另外一个特点是免疫原性降低，过敏反应明显减少，尤其是速发性过敏反应更少。其他不良反应与L-ASP相似。PEG-Asp（Enzon公司，商品名：Oncaspar）分别于1994年和1996年在美国和欧洲获得批准上市，目前该药在美国及其他国家已成为治疗ALL的一线药物，在欧洲作为二线药物。 

自2010年起，NCCN指南也推荐以L-Asp为基础的联合化疗为治疗NK/T细胞淋巴瘤的一线方案，2013年开始推荐以PEG-Asp替代L-Asp。 

2002年我国江苏恒瑞医药公司自主仿制的PEG-Asp注射液进行的多中心Ⅱ期临床试验中，完全缓解率与L-Asp相同，但不良反应比L-Asp小。2009年该药经国家食品和药品监督管理局（CFDA）批准上市。上市以来，其在儿童和成人ALL以及恶性淋巴瘤中已广泛使用，并积累了一定的临床经验。 

为更好地掌握和使用PEG-Asp，我们组织了多位国内血液内科、儿科、肿瘤内科医师及药理学专家，对2013年《培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤专家共识》进行更新，形成本共识，供临床医师参考。

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