R-CHOP治疗晚期滤泡淋巴瘤的超15年随访结果

研究背景

滤泡淋巴瘤 (FL) 是欧洲和美国诊断第二常见的淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的20%左右。抗CD20抗体联合化疗可延长初治晚期滤泡性淋巴瘤(FL)患者的总生存期(OS)，但最佳的相关治疗方案尚不明确，可供选择的治疗方案包括利妥昔单抗-苯达莫司汀（BR）、利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)等。

当使用R-CHOP治疗晚期FL时，继发性恶性肿瘤（SM）、晚期感染、组织学转化（HT）及诊断或开始治疗后24个月内出现疾病进展(POD24)等情况都是需要关注的方向。

为探究这些内容，进行了该多中心、前瞻性、随机、对照、II/III期试验，从而为一线R-CHOP治疗的相对同质患者提供见解。

研究方法

在2002年9月1日至2007年2月28日期间，从JCOG淋巴瘤研究组（LSG）附属医疗中心入组了300例既往未经治疗的晚期惰性B细胞淋巴瘤患者。在排除了一名确诊HT的患者后，共299名患者纳入生存分析。

患者被随机分配接受6个周期的R-CHOP-21（A组）或R-CHOP-14联合G-CSF（B组）。在A组中，G-CSF给药遵循美国临床肿瘤学会制定的指南。对于B组，R-CHOP-14治疗伴随强制性6天G-CSF给药，从第8天开始，在开始后续CHOP周期前2天结束。

研究终点

主要终点：PFS。

次要终点：OS、安全性。

研究结果

1.患者的长期结局

共299名患者纳入生存分析，包括248例FL G1-3A患者，有19名患者失访。中位随访时间为15.8年。248例FL患者的总体10年和15年OS分别为84.6%（95% CI 79.4-88.5）和76.2%（95% CI 70.3-81.0）（上图左）。相应的10年和15年PFS分别为36.1%（95% CI 30.1-42.1）和28.5%（95% CI 22.9-34.3）（上图右）。

2.长期安全性：晚期感染

在299例符合条件的患者中，未报告与方案治疗相关的死亡或与抗淋巴瘤治疗相关的致死性晚期感染。然而，记录了几例晚期感染病例：1名患者发生两次G3级肺炎，病原体分别为肺炎球菌和肺孢子虫。2名患者发生G3级鼻窦炎，一个由革兰氏阳性厌氧杆菌引起的，另一个是由烟曲霉菌引起的。有3例死亡归因于晚期感染，与淋巴瘤治疗无关：1例死于糖皮质激素治疗寻常型天疱疮后的肺炎，第2例死于糖皮质激素治疗副肿瘤性天疱疮后的耶氏疟原虫肺炎，第3例死于意外进食后的肺炎并发喉癌。

3.影响惰性B细胞淋巴瘤患者总生存期的多因素分析

中位随访时间为15.8年（范围0.1- 19.5），如上表所示，多变量分析显示，OS的显著不良预后因素包括年龄≥61岁（HR 2.538，95% CI 1.612-3.996，p < 0.001），男性（HR 2.062，95% CI 1.295-3.283，p = 0.002）和ECOG PS ≥1（HR 1.711，95% CI 1.014-2.885，p = 0.04）。

4.继发性恶性肿瘤的累积发生率

随机分组后10年，继发恶性肿瘤（SM）的累积发生率增加。10年和15年时SM的累积发生率分别为8.5%（95% CI 5.5-12.5）和15.6%（95% CI 11.4-20.4）。

上图示接受R-CHOP治疗的滤泡性淋巴瘤患者中继发性恶性肿瘤的累积发生率函数。由图可见对于实体瘤和血液系统恶性肿瘤，10年时的发生率分别为6.1%（95% CI 3.6-9.6）和2.9%（95% CI 1.3- 5.5），15年时分别为12.8%（95% CI 8.9-17.3）和3.7%（95% CI 1.8-6.6）。

上表为根据人口统计学、基线特征和治疗分析的继发性恶性肿瘤的标准化发病风险和绝对超额风险；与日本普通人群相比，接受一线R-CHOP治疗的FL患者SM的发生率增加（SIR 1.32，95% CI 0.98-1.75）。入组时年轻患者SM风险增加，但在年龄≥60岁的患者(n=59, 23.8%)中未增加，这与之前的报道一致。

上图为接受R-CHOP-21与R-CHOP-14治疗的滤泡性淋巴瘤患者中继发性恶性肿瘤的累积发生率函数。由图可知，15年后，A组实体瘤的发生率为10.6%（95% CI 5.9-16.8），B组为15.0%（95% CI 9.3-22.0），而A组血液学恶性肿瘤的发生率为4.1%（95% CI 1.5-8.7），B组为3.3%（95% CI 1.1-7.7）。

5.组织学转化（HT）

上图为248例接受R-CHOP治疗但未接受利妥昔单抗维持治疗的滤泡性淋巴瘤患者组织学转化的累积发生率函数。由图可见，对于248例FL患者，至HT的中位时间为8.0年（A组为7.4年，B组为11.4年）。在经历了长达8年的急剧上升后，HT发病率的上升轨迹在8至15年间下降。随后，10年和15年时HT的累积发生率分别为9.8%（95% CI 6.4-13.9）和14.4%（95% CI 10.3-19.1），此后有进一步增加的迹象。

6.治疗开始后24个月内疾病进展（POD24）

排除3例患者(2例死亡，1例失访)后，245例FL患者中77例(31.4%)发生POD24。发生和未发生POD24患者的15年OS分别为65.1%和84.2%；与未发生POD24相比，发生POD24的HR为2.574。值得注意的是，排除1例因转移相关不确定因素导致的患者后，76例POD24患者中有19例(25.0%)发生HT。

研究结论

本研究对随机对照研究两个治疗组的248例FL患者队列进行了深入分析。中位随访15.9年，15年OS为76.2%。未发生与方案治疗相关的死亡，也未发生可归因于后续淋巴瘤治疗的致死性感染。15年时实体瘤和血液系统恶性肿瘤的累积发病率分别为12.8%和3.7%。中位随访8年后HT的累积发生率有所趋缓但仍持续上升，15年时为14.4%。

在长期随访中，R-CHOP在晚期FL患者中保持了安全性和有效性，使其成为晚期FL患者可行的一线治疗方案。

参考文献

[1] Watanabe T, Tobinai K, Wakabayashi M, Maruyama D, Yamamoto K, Kubota N, Shimada K, Asagoe K, Yamaguchi M, Ando K, Ogura M, Kuroda J, Suehiro Y, Matsuno Y, Tsukasaki K, Nagai H. R-CHOP treatment for patients with advanced follicular lymphoma: Over 15-year follow-up of JCOG0203. Br J Haematol. 2023 Nov 23. doi: 10.1111/bjh.19213. Epub ahead of print. PMID: 37996986.