Arthritis Rheumatol：EphB2在系统性硬化症相关的皮肤纤维化中的重要作用

系统性硬化症（SSc）特征是皮肤和内脏器官的广泛纤维化。虽然目前对系统性硬化症的纤维化机制的理解不断深入，但针对此疾病有效的治疗方法仍然有限。Eph/Ephrin信号系统作为细胞间通信的重要组成部分，近年来被发现在多种组织纤维化中发挥关键作用。EphB2，作为该信号系统中的一种受体酪氨酸激酶，尤其在皮肤纤维化的病理过程中显得尤为重要。本研究旨在探索EphB2在系统性硬化症导致的皮肤纤维化中的作用，并验证其是否可作为新的治疗靶点。

本研究通过对正常人及系统性硬化症患者的皮肤活检样本进行EphB2表达水平的评估，初步探讨了EphB2与系统性硬化症皮肤纤维化的相关性。随后，利用两种小鼠模型——亚硫酸盐诱导的皮肤纤维化模型及Tsk1/+遗传皮肤纤维化模型，详细研究了EphB2的体内作用。

研究还使用EphB2激酶死亡突变体和过活性突变体小鼠，进一步探讨了EphB2向前信号传导在皮肤纤维化中的具体作用机制。此外，本研究还在体外对来自健康对照组和系统性硬化症患者的皮肤成纤维细胞进行了实验，评估了TGF-β通过非典型TGF-β/SMAD信号途径上调EphB2的效应。

研究结果：

与健康对照组相比，系统性硬化症患者的皮肤组织和外植皮肤成纤维细胞中EphB2的表达显著增加。EphB2在诱导的两种皮肤纤维化小鼠模型中也表现出上调。特别是，在这些模型中，EphB2的向前信号传导对皮肤纤维化的促进作用至关重要。此外，TGF-β能够在皮肤成纤维细胞中通过非经典的TGF-β/SMAD信号途径上调EphB2表达，并通过EphB2信号促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。在特异性敲除皮肤成纤维细胞中的EphB2的小鼠模型中，这些动物在亚硫酸盐挑战后显示出减少的皮肤纤维化。

EphB2表达在SSc患者中上调

总之，本研究揭示了EphB2在系统性硬化症相关的皮肤纤维化中的重要作用，并证实了其作为治疗靶点的潜力。EphB2的表EphB2的表达显著增加，这表明EphB2在皮肤纤维化中的激活可能是系统性硬化症进程的一个关键驱动因素。具体来说，研究中的小鼠模型进一步证实了EphB2的信号传导在皮肤纤维化中的促进作用，尤其是TGF-β介导的EphB2表达调节和EphB2信号的肌成纤维细胞分化作用。系统性硬化症患者皮肤成纤维细胞的体外实验也支持了这一发现，其中EphB2的抑制可显著减少TGF-β诱导的成纤维细胞激活。

原始出处：

EphB2 receptor promotes dermal fibrosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2024 Apr 8. doi: 10.1002/art.42858. Epub ahead of print. PMID: 38589317.