Luminal B型乳腺癌新辅助治疗策略

在中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）中将Luminal B型乳腺癌进行了定义。一种类型是Luminal B样(HER2阴性)，即ER/PR阳性HER2阴性且Ki-67增殖指数高或PR低表达，上述不满足Luminal A样条件的Luminal样肿癌均可作为Luminal B样亚型，另一种类型是Luminal B样(HER2阳性)，即ER/PR阳性HER2阳性（蛋白过表达或基因扩增)以及任何状态的Ki-67。

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任袁芃教授主要就Luminal B样(HER2阴性)的乳腺癌新辅助治疗进行讲解。

Luminal B型的ER、PR低表达，肿瘤级别更高，增殖指数K67更高，复发风险更高，因此认为Luminal B型早期乳腺癌具有高风险特征。因此在新辅助治疗中就会出现几个争议的问题：适宜人群及治疗方案、治疗持续时间以及疗效评价终点。

一、适宜人群及治疗方案

中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）中指出，对于HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，有降期或保乳等需求的，如无需术后病理学检查结果和（或）肿瘤特异性基因检测结果就可以判断需要术后辅助化疗，优先推荐辅助化疗提前到新辅助阶段。在ASCO指南中对HR+HER2-乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗做出指导，对于绝经后女性，内分泌治疗可以成为新辅助治疗的手段，而对于绝经前女性内分泌治疗不能常规作为临床试验以外的推荐。对需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感的激素依赖性患者，可考虑新辅助内分泌治疗。

那么新辅助内分泌治疗和新辅助化疗哪个更优呢？在一项Meta分析中显示，新辅助内分泌治疗的临床缓解率、影像学缓解率与新辅助化疗相当，甚至可获得更高的保乳率；其不良反应显著低于新辅助化疗。7项随机试验的Meta分析进一步证实了新辅助芳香化酶抑制剂（AI）的疗效，相比他莫昔芬，AI具有更高的临床缓解率、影像学缓解率和保乳率。

STAGE研究是一项比较戈舍瑞林（OFS）+阿那曲唑与OFS+他莫昔芬（TAM）在绝经前乳腺癌患者新辅助治疗阶段的多中心、随机、双盲、双模拟、平行组、Ⅲ期研究，研究结果发现绝经前术前治疗OFS联合阿那曲唑较OFS联合TAM显著提高最佳总体肿瘤缓解率（主要终点）。

另一项韩国的前瞻性随机III期研究，ER+HER2-淋巴结阳性的绝经前乳腺癌随机1：1接受24周的新辅助化疗(NCT)或内分泌治疗(NET，戈舍瑞林+他莫昔芬)，旨在评估NET对比NCT的非劣效性，主要终点是24周的临床缓解率（通过卡尺和MRI测量）。结果是两组均有87例患者完成治疗，NCT组的缓解率高于NET组，因此认为对于绝经前患者，新辅助化疗疗效优于内分泌治疗，所以原则上不推荐对绝经前患者使用新辅助内分泌治疗。

NeoPAL研究是一项比较哌柏西利联合内分泌治疗与化疗治疗效果的研究。研究结果发现治疗组未达到RCB 0-1 20％的主要终点，因此认为内分泌治疗联合靶向治疗的疗效并不优于化疗。

neoMONARCH研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究目的是在在新辅助治疗中评估Abemaciclib!联合阿那曲唑的生物学效应。主要终点是评估Ki-67从基线到治疗2周的变化。该研究结果显示出Abemaciclib作为一种细胞周期抑制剂在HR+/HER2-早期BC中应用的有效数据支持。该研究达到主要终点，证实了对比ANZ单药，Abemaciclib单药及与ANZ联合，在联合治疗2周后K67表达显著降低。

CORALLEEN研究是将Ribociclib联合来曲唑对比化疗新辅助治疗Luminal B型乳腺癌患者，研究结果发现新辅助治疗中，化疗和CDK4/6抑制剂+来曲唑均能使术前患者ROR-low水平的患者达到46％左右。

GIADA对新辅助化疗序贯免疫治疗进行了研究。新辅助Ⅱ期GIADA试验招募了Ⅱ-ⅢA期绝经前的LumB-like型(HR阳性/HER2阴性，Ki-67≥20％，和/或组织学3级)，乳腺癌患者予以3个疗程的表柔比星环磷酰胺(21天/疗程)治疗，继以8个疗程的纳武单抗（14天/疗程)治疗，曲普瑞林与化疗同时开始，依西美坦与纳武单抗同时开始，主要终点是病理完全缓解率。结果共招募了43例患者，其中7例(16.3％)获得了病理完全缓解，RCB 0-1级为25.6％。与其他亚型相比，PAM 50基底(Basal)乳腺癌患者的pCR率明显更高。

二、治疗持续时间

大部分研究中新辅助内分泌治疗时间为3-4个月。既往研究也看到延长内分泌治疗时间可以提高缓解率和保乳手术率。达到肿瘤缓解至足以进行保乳手术的中位时间是7.5个月(95％CI 6.3-8.5)或227天(95％CI 191-258).

    中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）中指出，新辅助内分泌治疗的最佳持续时间尚不清楚，应该通过仔细评估患者的临床状态和随着时间推移的临床反应来确定个体化的给药时间，一般应持续3～6个月或至最佳疗效。

三、疗效评价终点

CTNeoBC研究发现pCR是新辅助治疗的评估指标，并且比较了不同类型乳腺癌pCR与预后的关系。因此FDA于2014年10月发布了pCR作为早期高危乳腺癌新药加速审批研究终点的指导原则。

此后又有研究发现乳腺癌不同分子分型新辅助化疗后pCR率不同，而Luminal型乳腺癌pCR率较低，因此需要更合适的替代终点。

有研究将PEPI作为新辅助内分泌治疗的研究终点，结果发现PEPI(Preoperative Endocrine Prognostic Index)评分可预测新辅助内分泌治疗后RFS。PEPI评分根据新辅助内分泌治疗后肿瘤大小、淋巴结状态、Ki-67水平和ER水平计算总评分。不同的PEPI*评分(0，1-3，≥4)是RFS的独立预测因素，具统计学意义(P=0.002)，新辅助内分泌治疗后，PEPI 0分的患者预后非常好，对化疗不敏感，内分泌治疗效果好。

第二项研究将CCCA作为新辅助内分泌治疗的研究终点，结果发现新辅助内分泌治疗期间2.7％Ki-67cut-poit(自然对数)与乳腺癌复发和总生存相关。

第三项研究是RCB作为新辅助内分泌治疗的研究终点，进行多中心汇总分析，分析了乳腺癌新辅助治疗后RCB(残留肿瘤负荷)与长期生存结局，其中纳入了1957例HR+HER2-乳腺癌，分析结果显示，RCB与EFS相关，具有预后意义。

针对术前内分泌治疗应答的新辅助治疗POETIC研究发现Ki-67_B和Ki-67_2w与TTR是有相关性的，基线与AI治疗2周后Ki-67高表达患者的复发风险最高。此外，2021 St Gallen共识提出新辅助内分泌治疗＞2周时的K-67变化可用来评估预后。现在许多研究已将新辅助内分泌治疗＞2周时的K-67变化作为辅助治疗的入组条件。

四、总结

1、luminal B型乳腺癌ER和/或PR低表达，肿瘤级别更高，增殖指数Ki67更高，复发风险更高

2、luminal B型乳腺癌新辅助治疗之争：

（1）人群和治疗方案：

l绝经后患者：新辅助化疗vS新辅助内分泌治疗疗效相似；新辅助化疗主要为蒽环联合紫杉的方案，新辅助内分泌治疗，AI优于TAM；CDK4/6抑制剂+ET新辅助治疗显示了有前景的疗效

l绝经前患者：目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗

（2）治疗持续时间：

l最佳持续时间尚不清楚，一般应持续3～6个月

（3）疗效评价终点：

pCR率过低，需要更合适的替代终点

PEPl，CCCA，RCB，Ki-67变化作为替代终点在新辅助治疗的研究中均有看到，其中Ki-67变化可能是更合适的选择，其他终点仍缺乏高级别的证据。