Sci Transl Med 南开大学/北京大学赵强课题组与合作者发展血管外周局部递送IGF1R拮抗剂治疗腹主动脉瘤新策略

腹主动脉瘤(AAA)是一类具有较高致死率的扩张性主动脉疾病。AAA起病隐匿，瘤体一旦出现破裂，65%~85%的患者会发生致命性出血，直接威胁生命。因此，AAA也被称为人体内的“不定时炸弹”。目前，AAA临床治疗以手术为主(包括开放手术和血管内修复术)，缺乏有效的药物和干预策略。

2024年5月1日，南开大学/北京大学赵强课题组与合作者在Science Translational Medicine发表了题为“Extravascular administration of IGF1R antagonists protects against aortic aneurysm in rodent and porcine models”的研究论文，发现胰岛素样生长因子1 (IGF1)是腹主动脉瘤的独立危险因素，其受体IGF1R是腹主动脉瘤治疗的有效靶点。在此基础上，作者结合材料科学和影像医学技术发展了超声引导下血管局部递送IGF1R拮抗剂的新策略，有效干预腹主动脉瘤的发生和发展，同时能降低全身性递送IGF1R拮抗剂引发的负作用，为腹主动脉瘤的临床治疗提供了新思路。

作者首先收集了腹主动脉瘤患者和健康对照人群的血浆样本，检测了血浆中IGF1水平，发现腹主动脉瘤患者血浆IGF1水平显著高于健康对照组。在对关键临床特征(年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病以及高血压等)进行校正后，两组IGF1水平依然存在差异，说明血浆中IGF1是腹主动脉瘤的独立危险因素。同时，作者比较了AAA患者腹主动脉组织和正常动脉组织，发现动脉瘤组织中IGF1、IGF1R以及pIGF1R的水平显著高于正常动脉组织，pIGF1R主要表达于血管平滑肌细胞(21%)、成纤维细胞(10%)和巨噬细胞(3%)。在AngII和CaCl₂诱导的小鼠腹主动脉瘤模型中也发现了类似的结果。

进一步，作者分别构建了平滑肌细胞、成纤维细胞以及巨噬细胞特异性敲除IGF1R的小鼠，并利用AngII和CaCl₂诱导的腹主动脉瘤模型考察了不同细胞IGF1R对于腹主动脉瘤形成的影响。结果表明，平滑肌细胞和成纤维细胞特异性敲除IGF1R可有效抑制弹力纤维的断裂和基质金属蛋白酶的活化，并降低腹主动脉瘤的发生率。

进一步研究发现，IGF1蛋白的C结构域多肽(IGF1C)可竞争性抑制IGF1与IGF1R结合，进而减少IGF1R/AKT/mTOR信号通路激活，抑制血管平滑肌细胞的表型转化。在小鼠腹腔注射IGF1C多肽可有效抑制AngII和CaCl₂诱导的腹主动脉瘤的发生和发展。

然而，由于IGF1/IGF1R信号轴在体内不同组织/器官中发挥多重调控作用，全身性递送IGF1R拮抗剂会引发诸多副作用，包括糖代谢、肌肉功能以及痛觉感受等方面的异常。为解决这一问题，作者利用可注射水凝胶作为载体在病灶局部递送IGF1C多肽，小鼠腹主动脉瘤模型显示其不仅能够抑制腹主动脉瘤的发生，并可有效减少全身性递送IGF1C所导致的负作用。

为进一步考察局部递送IGF1R拮抗剂治疗AAA这一新策略的临床转化前景，作者构建了大动物(巴马猪)腹主动脉瘤模型，并进一步发展了超声引导下经皮穿刺局部递送的新技术。在血管外周递送负载IGF1C多肽水凝胶可有效抑制巴马猪腹主动脉瘤的发生和发展，改善腹主动脉局部血流动力学环境，并修复病变的血管组织。

综上所述，本研究发现了IGF1/IGF1R信号轴对腹主动脉瘤发生、发展的影响，并深入考察了其调控腹主动脉瘤的分子机制。在此基础上，作者利用材料科学技术并结合影像医学方法发展了超声引导下血管外周局部递送IGF1R拮抗剂治疗AAA的新策略，为临床腹主动脉瘤治疗提供了新思路。

南开大学生命科学学院药物化学生物学全国重点实验室/北京大学基础医学院血管稳态与重构全国重点实验室赵强教授、首都医科大学附属北京安贞医院王媛教授与郑州市第七人民医院郭志坤教授为论文的共同通讯作者。南开大学生命科学学院博士后卫永禛、博士研究生蒋欢、首都医科大学附属北京安贞医院李凤娟博士和天津市第一中心医院柴超博士是论文的共同第一作者，论文还得到了首都医科大学附属北京安贞医院杜杰教授、天津市第一中心医院血管外科杨森主任、哈尔滨医科大学田进伟教授以及南开大学生命科学学院郭宇教授的支持和帮助。该研究受到了国家自然科学基金(82330066, 81925021, 82270499, 82241206, 82102223, 81921004)和国家重点研发计划(2018YFE0200503)的资助。相关技术已申请了PCT国际专利(PCT/CN2024/074014)。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh1763