Leuk Res：用溴结构域抑制剂 PLX51107 和阿扎胞苷治疗皮肤白血病患者的主要临床反应

PLX51107 是一种高效口服溴结构域抑制剂，对 BET 家族蛋白的第一个 N 端溴结构域 BD1 具有适度的选择性。一项 1b/2a 期研究评估了单药 PLX51107 在复发/难治性实体瘤和晚期血液系统恶性肿瘤患者中的疗效，证明了可耐受的安全性和疗效。PLX51107 正在与阿扎胞苷 (AZA) 联合用于 AML 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者的 2 期临床试验 (NCT04022785)。此处报告了一个值得注意的病例。

一名有 3 年孤立性单核细胞增多症病史的 70 岁女性在右脸颊出现丘疹性皮肤病变后，在外院被诊断出患有皮肤白血病。该病变的活检显示致密的血淋巴浸润，​​骨髓分化延伸至整个真皮。患者最初在局部照射后得到缓解，随后是阿扎胞苷 (AZA)6 个月，但最终她的四肢出现了新的病变。后续患者接受了氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和伊达比星与维奈托克 (FLAG+IDA+VEN) 的治疗后，皮肤损伤在第 1 周期后几乎消退，但在第 2 周期迅速复发，并伴有长时间的全血细胞减少、中性粒细胞减少性发热和少量蛛网膜下腔出血。因此，她被转介到作者所在机构进行进一步的管理。

来作者所在机构就诊时，患者躯干和四肢上有许多紫色 2-5 cm 肿瘤和斑块（图1a）。患者的白细胞计数为 4800/µL，绝对中性粒细胞计数 (ANC) 为 4030/µL，血红蛋白为 11.5 g/dL，血小板计数为 20,000/µL。肝肾功能正常。PET/CT 显示广泛的皮肤受累和高疾病负担。皮肤病变活检证实为单核细胞分化的皮肤白血病（图 2）。CD43、CD4、CD56、溶菌酶免疫组化阳性；CD33 和 CD11c 微弱阳性；MPO 和 S100 为阳性。肿瘤细胞 CD123 和 TCF4 阴性，排除母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN) 的诊断。其他阴性染色包括 CD34、CD117、TCL1、CD3、CD30、CD138、ALK 和 EBER。

图1：a.治疗开始前的皮肤病变。b.治疗开始前PET/CT检查。c.第3周期完成后皮肤病变。d.第4周期治疗中断后出现左下肢皮损。e.第5周期恢复治疗后出现左下肢皮损。f.第5周期完成时面部皮损。

图2：a.皮肤白血病的皮肤活检，真皮和皮下的弥漫性白血病母细胞片。b.白血病细胞较大，胞质中等，核不规则，染色质呈囊泡状，核仁明显。白血病细胞呈单核细胞分化，CD43 (c)、CD4 (d)和CD56 (e)呈弥漫强阳性，溶菌酶(f)标记强度不一。

BM 活检对 AML 受累呈阴性。流式细胞术显示 CD34 阳性骨髓前体细胞少于 0.01%，CD117 和 CD123 略有增加，但没有 AML 的证据。细胞遗传学分析显示二倍体核型。81 个基因的二代测序 (NGS) 鉴定了ASXL2、JAK2、PHF6、MPL和TET2中的突变。NPM1突变在皮肤活检中被NGS 鉴定，但在BM 中不存在。

患者在第 1-21 天每天接受 BET 抑制剂 PLX51107 120 mg PO 治疗，在第 1-7 天接受 AZA 75 mg/m ² IV 治疗，每 28 天一次。一个周期后，皮肤病变显着改善。经过 3 个周期的治疗后，面部保持了主要皮损反应（图1c）。在第 4 周期，她的治疗因跌倒住院而中断，导致四肢皮肤病变进展（图 1 d）。在重新引入 PLX51107/AZA 后，患者恢复了对四肢皮肤病变的反应（图 1 e），她的面部病变继续改善（图 1 f）。然而，新的明显皮肤损伤在第 6 周期开始出现，同时其他损伤有所改善。

总的来说，患者 PLX51107/AZA 对皮肤病的治疗反应是临床反应改善，总体耐受性良好。过程中经历了 3 级恶心，通过常规支持措施进行管理。该患者的体能状态 (PS) 保持在 1 分，改善毁容性皮肤病变对其生活质量有显着改善。

在该案例中，对 BET 抑制剂与 AZA 组合的显着反应突出了改善皮肤相关白血病活性的可能性。我们的病例与侵袭性血液系统恶性肿瘤 BPDCN 有许多重叠的特征，包括皮肤表现、CD4 和 CD56 的表达以及TET2的突变 。值得注意的是，两项使用高通量药物筛选和靶向深度测序的临床前研究将 BET 抑制确定为 BPDCN 的治疗靶点。目前

评估 PLX51107 和 AZA 在 AML 和 MDS 中的 2 期临床试验目前正在进行中（NCT04022785）。进一步的研究有望更好地了解 BET 抑制在治疗急性白血病，特别是皮肤受累的白血病（例如此次病例）中的临床意义。

原始出处：

Kim K, Bazinet A, Loghavi S, Konopleva M, Bhalla K, Daver N, Khoury JD, Kadia T, Wilson NR, Curry JL, Heberton M, Miller D, Pierce S, Borthakur G, Pemmaraju N. Major clinical response in a patient with leukemia cutis treated with the bromodomain inhibitor PLX51107 and azacitidine. Leuk Res. 2022 Aug;119:106884. doi: 10.1016/j.leukres.2022.106884. Epub 2022 May 31. PMID: 35691130.