【Nat Commun】BCMA和CD19双特异性CAR-T治疗RRMM的中国I/II期研究

BCMA和CD19 CAR-T

尽管BCMA CAR-T细胞治疗在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)中取得了很高的治疗反应，但单靶点免疫治疗存在原发性耐药和复发的问题，解决该问题的方法之一就是使用双靶点CAR-T细胞，例如BCMA/CD38。

在大多数患者中，CD19在小部分骨髓瘤细胞(10.3-80%)上以超低密度表达，CD19^low骨髓瘤细胞可以被抗CD19 CAR-T细胞消灭。此外，在大剂量美法仑和挽救性自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)后给予抗CD19 CAR-T细胞在RRMM中也显示出一定疗效。基于此，国内学者曾开展前瞻性研究，证明人源化抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞联合输注在RRMM患者中是可行的。

国内学者进一步设计了二代双特异性BC19 CAR，包含抗 BCMA 单链可变片段 (scFv) 和人源化抗CD19 scFv，并于近日在《Nature Communications》发表了双特异性 BC19 CAR-T 细胞的临床前结果和 I/II 期研究中治疗RRMM患者的结局。通讯作者为徐州医科大学附属医院曹江教授、郑骏年教授和徐开林教授。

I/II期研究结果

该开放标签、单臂、I/II期研究共筛选了64例患者，其中54例入组，4例患者在输注前因疾病快速进展而退出，最终50例 RRMM 患者接受 BC19 CAR-T 细胞输注。

CAR-T细胞输注后最常见的急性不良事件为血液学毒性和CRS。50例患者均发生血液学不良事件，包括100%的患者中性粒细胞减少症、100%的患者白细胞减少症、94%的患者贫血和88%的患者血小板减少症。3-4级血液学不良事件包括：中性粒细胞减少症(49/50例[98%])、白细胞减少症(48例[96%])、血小板减少症(33例[66%])和贫血(32例[64%])。在接受BC19 CAR-T细胞输注第0天后发生3-4级细胞减少事件的患者中，在第28天恢复到≤2级的比例：白细胞减少(30例[60%])、中性粒细胞减少(27例[54%])、贫血(14例[28%])和血小板减少(8例[16%])。

46例患者(92%)发生CRS， 4例患者8%为≥3级。CRS发作的中位时间为7天，中位持续时间为3天。2例患者(4%)发生1级神经毒性事件，未观察到3-5级神经毒性。6例患者(12%)同时接受托珠单抗和糖皮质激素治疗，19例(38%)患者接受托珠单抗治疗，16例(32%)患者接受糖皮质激素治疗。1例CR患者在2级CRS后第19天出现噬血细胞性淋巴组织细胞症，最终死于感染性休克和胃肠道出血。

除了B细胞再生障碍（aplasia）、低丙球蛋白血症和感染外，晚期不良事件(CAR-T细胞输注后超过3个月)很少。45例患者发生B细胞再生障碍，输注后平均持续时间为138天。CAR-T细胞治疗前20%(10/50)的患者发生低丙球蛋白血症，BC19 CAR-T细胞输注后3个月后51%(23/45)的应答者出现低丙球蛋白血症。49例患者中有14例(29%)在CAR-T细胞输注后超过3个月发生≥3级血细胞减少。

42例(84%)在CAR-T输注后接受G-CSF治疗中性粒细胞减少症。17例(34%)患者因中性粒细胞减少症而接受抗真菌预防治疗，42例(84%)患者接受了抗病毒预防治疗，16例(32%)患者接受抗肺孢子虫预防治疗，随访期间未发现肺孢子虫感染。CAR-T输注后的前三个月有30例(60%)患者发生感染，多为轻中度 (20/30；66.7%)。最常见的微生物为细菌(n=9)，其次为真菌(n=3)和病毒(n=1)。在存活超过3个月的49例患者中，19例(39%)在3个月后发生26起感染，其中10例(20%)发生11起重度感染(定义为≥3级)。17例(35%)患者发生肺部感染，1例(2%)患者发生结肠炎。1例(2%)发生带状疱疹，1例(2%)发生菌血症，最终死于菌血症。除1例5级感染外，所有感染均经及时治疗得到控制。

数据截止时，8例患者(16%)在随访期间死亡，4例患者(8%)死于疾病进展或相关并发症。

疗效

46例患者(92%)对BC19 CAR-T细胞达到总体缓解(≥PR)，包括18例(36%)sCR，12例(24%)CR， 9例(18%)VGPR和7例(16%)PR，4例(8%)患者SD为最佳缓解。至首次≥PR的中位时间为23.5天，至最佳缓解的中位时间为1.9个月。7例髓外病变患者中有6例(86%)的获得总体缓解。在曾接受过CAR-T细胞治疗的5例患者中，2例达到sCR, 1例达到PR，另外2例为SD。

41例进行了MRD检测，其中34例(83%)达到MRD阴性，包括22例CR或sCR(表2)。CAR-T细胞输注后MRD阳性状态变为阴性的患者的中位时间为0.5个月。至MRD阴性时间与缓解深度无关。

单因素分析显示，在关键协变量中ORR一致，包括疾病分期、高危细胞遗传学、髓外病变、基线肿瘤负荷、BCMA表达、CD19检测、既往治疗线数和诊断后时间；但曾接受过CAR-T细胞治疗的患者ORR较低。

中位随访11个月，≥PR的46例患者中有27例(59%) 持续缓解；46例患者中15例(33%)在随访期间出现复发或进展，包括30例≥CR患者中的8例，16例VGPR或PR患者中的7例。

15例复发或进展患者进行了BCMA和CD19检测，其中1例(7%)复发为BCMA阴性骨髓瘤细胞，14例(93%)复发为BCMA阳性骨髓瘤细胞；15例骨髓瘤细胞CD19表达均为阴性。

50例患者的中位OS和PFS分别为19.7个月和19.7个月。46例≥PR患者的中位DOR未达到。1年PFS、OS和DOR率分别为55%、85%和59%，而≥CR患者的12个月PFS和OS率分别为66%和90%。

总结

结果耐受性良好，表现出显著的临床疗效。该人群的总缓解率为92%，中位无进展生存期为19.7个月，1年总生存率为85%。8%的患者出现3级或更高级别的细胞因子释放综合征，4%的患者出现1级神经毒性事件，符合预定的主要终点。

总体而言，该研究发现输注 BC19 双特异性 CAR-T 细胞是管理 RRMM 患者的一种可行、安全和有效的策略。还需要更大的样本量和更长的随访时间的前瞻性和多中心研究，以探索BC19 CAR-T细胞治疗对长期结局的影响。

参考文献

Shi, M., Wang, J., Huang, H. et al. Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial. Nat Commun 15, 3371 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47801-8