一种用于治疗重症监护室持续性缺氧的药物：Voxelotor

缺氧是ICU中最常见的病理特征，其治疗是ICU护理中所谓的圣杯。改善缺氧的方法多种多样，涉及氧输送和氧吸收的各个方面。通过补充供氧增加FIO2，优化呼气末正压以改善VQ不匹配，输注红细胞以调节血氧含量，以及减少需求的措施都集中在供氧和耗氧循环的不同部分。Voxelotor是一种血红蛋白-氧亲和力调节剂，可稳定氧合血红蛋白状态，在治疗镰状细胞病患者方面取得了成功。

病例报告1

一位61岁的白人妇女，既往有特发性非肝硬化门脉高压症和特发性肺纤维化病史，在我院接受了肝移植评估。她在休息和行走时均存在氧依赖，但据认为这主要是由肝功能衰竭导致的肝肺综合征引起的。她成功接受了肝移植手术，但术后出现明显缺氧，需要静脉体外膜肺氧合（ECMO）支持。

术后过程包括多次与出血和血管并发症相关的手术就诊，但最值得注意的是，尽管进行了体外支持，她仍持续低氧血症。由于无法快速脱离静脉ECMO，她接受了气管切开术，并过渡到Avalon双腔插管（Getinge）。尽管进行了物理治疗、利尿和吸入肺血管扩张剂试验，患者仍无法耐受长时间的ECMO扫除试验，主要受限于活动时的急性血饱和度降低。术后第82天，经紧急新药审批和患者同意，决定继续进行Voxelotor试验。

患者开始接受500 mg Voxelotor tid肠内给药。由于腹腔出血和缺乏肠道通路导致再次手术室就诊，最初的治疗仅持续了4天。4天后以相同剂量重新使用Voxelotor。由于呼吸机和静脉ECMO的混杂影响，很难跟踪治疗反应，尽管临床上可以明显看出她能够耐受较低FIO2的较长时间扫除试验。此外，Voxelotor分子对血红蛋白修饰的跟踪（发送实验室；Global Blood Therapeutics）显示46%至48%的修饰与耐受长期扫描试验一致（图1）。术后第97天成功撤除ECMO。静脉ECMO停用10天后，Voxelotor最终停用，患者通过气管造口耐受了加湿氧，同时进行了物理治疗。她目前在家病情稳定，仅需1至21 L/min的氧气。在对她的护理过程中，没有观察到Voxelotor的有害影响。

病例报告2

一位61岁的女性患者，有烟草滥用史、慢性阻塞性肺病、OSA、生物人工二尖瓣置换术后二尖瓣狭窄、肺动脉高压和严重的三尖瓣返流，家庭中曾吸入4升氧气，因失代偿性心力衰竭和缺氧性呼吸衰竭症状到外院就诊。心导管检查显示生物人工瓣膜严重狭窄、严重肺动脉高压和严重三尖瓣反流。尽管进行了积极的利尿治疗，她的病情仍在继续恶化，需要使用多种肌力药物以及加热的高流量鼻导管（100% FIO2，55 L）进行吸氧。她被转到我们中心，以评估心脏外科干预或移植的可能性。

经过肺动脉高压和心脏外科专家的多学科评估，认为失代偿是严重二尖瓣狭窄和未经治疗的严重肺动脉高压的结果。决定进行二尖瓣置换术和三尖瓣修补术，然后治疗肺动脉高压。她再次接受了胸骨切开术、机械二尖瓣置换术（27毫米St. Jude；Abbott）和三尖瓣环置入术（32毫米Carpentier-Edwards Physio II；Edwards），并进行了裂缝和交界处的闭合。她被送入心脏重症监护室时开胸以辅助右心室功能，术后第1天关闭胸腔。在口服治疗（西地那非）之前，使用吸入性肺血管扩张剂（一氧化氮和依前列醇）控制肺动脉高压。

从血流动力学的角度来看，术后病程非常稳定，但值得注意的是严重缺氧性呼吸衰竭，最终导致气管切开。肺衰竭的原因被认为是感染性的，也是慢性肺部疾病导致的严重肺动脉高压和实质病变的结果。尽管使用了利尿剂、吸入支气管扩张剂和术后肺炎治疗，她仍然需要通过呼吸机获得大量氧气支持（60%-80%）。尽管进行了积极的物理治疗，但试图让她脱离氧气支持的各种努力均告失败。高FIO2需求使她无法出院到长期撤机机构。

入住重症监护室4个月后，决定尝试使用Voxelotor作为抢救治疗，以帮助患者摆脱对氧气的需求。我们获得了紧急新药研究授权，患者同意接受治疗。首先开始使用Voxelotor 300 mg bid，然后缓慢增加剂量。每天两次尝试让她脱离呼吸机，同时监测血氧饱和度的变化，以监测对Voxelotor的反应。记录了氧饱和度与FIO2的比率（图2，表1），在使用Voxelotor后的两周内，氧饱和度缓慢改善。

不幸的是，患者出现了与呼吸机相关肺炎有关的败血症，肾功能开始恶化。由于败血症，她的病情持续恶化，最终导致严重休克和右心室衰竭并伴有心动过缓。经过家属讨论，最终决定转为安慰疗法。

讨论 

Voxelotor是一种口服药物，可改变血红蛋白与氧的亲和力。它通过共价、可逆键作用于血红蛋白，对其进行异构修饰，从而提高血红蛋白对氧的亲和力。Voxelotor已被美国食品药品协会批准用于镰状细胞病。通过增加血红蛋白与氧的亲和力，Voxelotor可减少血红蛋白S的病态化，这种病态化发生在低氧条件下，这有助于纠正镰状红细胞的畸形并延长其寿命。

慢性缺氧性呼吸衰竭是一种多因素疾病，可能发生在长期患有肺部疾病（包括间质性肺病和慢性阻塞性肺病）的患者身上。通过使用Voxelotor改变血红蛋白与氧的亲和力，患者可获得更高比例的氧结合血红蛋白，从而防止缺氧的下游效应。鉴于氧在组织水平的卸载受局部介质（二氧化碳、氢气）的影响，voxelotor不会阻止氧从血红蛋白中释放。在接受常氧和低氧运动的健康志愿者中，为期14天的voxelotor疗程可改善血氧饱和度而不改变耗氧量。同样，使用voxelotor后，特发性肺纤维化稳定期患者在第29天进行最大运动时，血氧饱和度与基线相比有所降低。

令人鼓舞的是，在镰状细胞慢性病患者中广泛使用voxelotor期间，即使在已有器官功能障碍的情况下，也没有发生意外的终末器官功能障碍的报道。尽管我们在voxelotor治疗期间（在没有代谢性酸中毒的情况下）没有追踪乳酸水平，但鉴于血红蛋白的氧亲和力增加，未来在这种情况下使用voxelotor时应包括仔细监测组织的氧输送是否充足。虽然还没有找到理想的生物标志物，但乳酸是公认的组织氧合不足的替代物，即使没有代谢性酸中毒，也可以在使用voxelotor期间进行连续监测。

这些病例报告显示了voxelotor在两名慢性缺氧性呼吸衰竭重症患者中的耐受性。Voxelotor对血氧饱和度的影响较小，在急性肺损伤患者中不可能是一个疾病调节过程，其作用更可能在于减少FIO2的需求或输送方法的复杂性。Voxelotor也可能对等待肺移植的患者有帮助，在等待器官可用性期间作为避免机械通气影响的桥梁。需要进一步的研究来检验Voxelotor在重症患者中的可行性，并确定最有可能获益的患者。