Lancet Oncol：帕博利珠单抗加化疗与安慰剂加化疗治疗HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性比较（KEYNOTE-859研究）

胃癌和食管胃交界癌常见无症状，导致晚期诊断，标准一线化疗方案是氟尿嘧啶类联合铂类。免疫检查点抑制剂通过增强抗肿瘤免疫反应来发挥作用，联合化疗可能增强其抗肿瘤效果，在多个III期临床试验中，免疫检查点抑制剂联合化疗已经改善了晚期HER2阴性胃癌和食管胃交界癌的生存期，KEYNOTE-062试验结果显示，帕博利珠单抗单药或联合化疗在总体人群中的生存期和无进展生存期均未优于化疗，但帕博利珠单抗在晚期胃癌和食管胃交界癌中表现出抗肿瘤活性，因此，该试验旨在评估帕博利珠单抗联合化疗与化疗在HER2阴性晚期胃癌和食管胃交界癌一线治疗中的疗效和安全性。

方法

这是一项随机双盲III期研究，纳入了33个国家207个医疗中心的1579名初治HER2阴性晚期胃癌和食管胃交界癌患者。患者分组：帕博利珠单抗200mg+化疗组 vs 安慰剂+化疗组，每3周1次，共35周期。主要终点为总生存期，次要终点为无进展生存期、客观缓解率、持续缓解时间、安全性。

人群和基线特征

2409名受试者经过筛查，1579人被随机分配到试验中，其中790人接受帕博利珠单抗+化疗（帕博利珠单抗组），789人接受安慰剂+化疗（安慰剂组），纳入患者年龄18岁以上，病理学或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或食管胃交界腺癌，东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0-1分，具有可测量病灶，排除接受过治疗的、非腺癌、合并乙型肝炎、丙型肝炎、免疫缺陷或自身免疫病、HIV感染、活动性脑转移的患者，主要人群特征：男性(约70%)、年龄中位数60岁、ECOG体能状态评分1分(约60%)、胃癌(约80%)、转移性疾病(约96%)，PD-L1 CPS≥1人群约占78%，PD-L1 CPS≥10人群约占35%。

研究结果

总生存期：整体人群：帕博利珠单抗组中位总生存期12.9个月，安慰剂组11.5个月(HR 0.78, p<0.0001)。PD-L1 CPS≥1人群：帕博利珠单抗组中位总生存期13.0个月，安慰剂组11.4个月(HR 0.74, p<0.0001)，PD-L1 CPS≥10人群：帕博利珠单抗组中位总生存期15.7个月，安慰剂组11.8个月(HR 0.65, p<0.0001)。

无进展生存期：整体人群：帕博利珠单抗组中位无进展生存期6.9个月，安慰剂组5.6个月(HR 0.76, p<0.0001)，PD-L1 CPS≥1人群：帕博利珠单抗组中位无进展生存期6.9个月，安慰剂组5.6个月(HR 0.72, p<0.0001)，PD-L1 CPS≥10人群：帕博利珠单抗组中位无进展生存期8.1个月，安慰剂组5.6个月(HR 0.62, p<0.0001)。

客观缓解率：整体人群：帕博利珠单抗组51%，安慰剂组42%(p<0.0001)，PD-L1 CPS≥1人群：帕博利珠单抗组52%，安慰剂组43%(p=0.0004)，PD-L1 CPS≥10人群：帕博利珠单抗组61%，安慰剂组43%(p<0.0001)。中位缓解持续时间：整体人群：帕博利珠单抗组8.0个月，安慰剂组5.7个月。

在整体人群、PD-L1 CPS≥1人群、PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期和无进展生存期均优于安慰剂组，客观缓解率更高，中位持续缓解时间更长。

安全性分析

在治疗组中，所有级别的不良事件较为常见，其中最常见的是恶心和贫血，严重不良事件发生率在帕博利珠单抗组中更高，帕博利珠单抗组有8名患者(1%)死于治疗相关的不良事件，而安慰剂组有16名患者(2%)，帕博利珠单抗组中因不良事件而停药的比例更高，在帕博利珠单抗组中，免疫相关的不良事件更为常见，包括甲状腺功能异常和结肠炎等，两组在毒性和耐受性方面整体可控，与其他帕博利珠单抗和化疗联合方案的安全性数据一致，研究表明帕博利珠单抗联合化疗在一线治疗HER2阴性晚期胃癌和食管胃交界癌中具有良好的安全性和耐受性。

结论

在整体人群、PD-L1 CPS≥1人群、PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期和无进展生存期均显著优于安慰剂组，帕博利珠单抗联合化疗组的客观缓解率更高，中位持续缓解时间更长，安全性可管理，未发现新的安全信号。患者报告结果支持帕博利珠单抗联合化疗对生活质量改善的益处，帕博利珠单抗联合化疗可作为HER2阴性晚期胃癌和食管胃交界癌的一线治疗选择。

原始出处

Rha SY, et al. 2023. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 24:1181-1195.