Nature：大规模筛选发现21种现有抗新冠病毒药物！

截至2020年7月27日，全球已确诊的新冠肺炎（COVID-19）病例超过1625万，死亡总数超过64万。仅在不考虑新冠病毒SARS-CoV-2变异的情况下，开发针对性的疫苗需要12到18个月，而从头开发并批准新型的抗病毒治疗药物保守估计可能需要超过10年。因此重新筛选测试已经过临床评估的药物以治疗COVID-19成为目前可行有效的策略之一。

2020年7月24日，来自美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所和国内香港大学的研究团队在《Nature》上发表了关于治疗COVID-19药物的最新研究成果，鉴定到100个可抑制SARS-CoV-2复制的小分子，包括21个表现出明显剂量反应关系的已知药物，13个分子可以患者体内可达到的剂量抑制病毒复制。其中半胱氨酸蛋白酶抑制剂MDL-28170、ONO 5334和apilimod可拮抗病毒在人iPSC衍生的肺细胞样细胞中的复制，apilimod在原发性人肺移植模型中也显示出抗病毒功效。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2577-1

为了开发用于治疗COVID-19的疗法，研究人员建立了一个包含11987个已处于临床阶段或FDA批准的小分子药物库，通过让这些小分子化合物处理SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞（源自非洲绿猴的肾脏上皮细胞），以评估其对SARS-CoV-2的潜在抗病毒活性。最终，研究人员筛选到100种化合物，可以抑制至少40%的病毒复制，包括维甲酸受体激动剂（LGD-1550、维A酸、他米巴罗汀、阿维A、他扎罗汀、RBAD），醛糖还原酶抑制剂AL3152、苯二氮受体激动剂（ZK-93426、扎来普隆GR、帕戈隆）和抗疟疾药物（AQ-13、hanfangchin A）等。

SARS-CoV-2抗病毒药物的高通量筛选

考虑到这些药物的预期治疗剂量，研究人员对其进行了剂量反应分析，以确定化合物浓度与抗病毒活性之间的关系。发现包括瑞德西韦在内的21种化合物具有明显的剂量依赖性抗病毒活性。检测这些存在剂量反应中的药物是否与瑞德西韦在抗病毒作用中存在潜在协同作用，筛选到4种化合物与目前被规范用于COVID-19治疗的瑞德西韦具有显著协同抗病毒作用。

所选抗病毒药物的剂量-反应关系及其与瑞德西韦的协同作用

之后，研究人员在可被SARS-CoV-2感染的另外两种人类细胞系上进一步评估了这21种化合物的效果，发现19种都可在一种或两种细胞系中抑制病毒复制，且效力等于或大于在Vero E6细胞中的效力，13种化合物可在至少一种细胞系中以体内可达到的剂量抑制病毒复制，其中抑制病毒效果最强的5个化合物分别是apilimod、VBY-825、ONO 5334、Z LVG CHN2和MDL 28170。

在不同而又合适的模型中评估药物的体内功效是非常必要的，因此研究人员对抑病毒最强的ONO 5334、MDL 28170和apilimod在人iPSC衍生的肺细胞样细胞中进一步评估其抗病毒活性，发现抗病毒药治疗后这些原代细胞类型的病毒复制明显减少，ONO 5334处理的感染细胞数量减少了72％，MDL 28170处理减少了65％，apilimod处理减少了85％。对效果最强的apilimod的抗病毒活性在离体肺培养系统中再进行评估，发现其可有效拮抗该SARS-CoV-2复制发生主要组织中的病毒复制。

在人类细胞模型中评估抗病毒活性

该报告的通讯作者Sumit K. Chanda说：“这项研究极大地扩展了COVID-19患者的治疗选择，因为筛选出的许多小分子已经具有了人体临床安全性数据，其可能有助于协助控制COVID-19的全球大流行。

原始出处：

Laura Riva, Shuofeng Yuan, Sumit K. Chanda, et.al. Discovery of SARS-CoV-2 antiviral drugs through large-scale compound repurposing. Nature 24 July 2020