益生菌对T2D患者血糖控制的很有帮助，却将降糖大户“磺脲类”拒之门外，怎么解决？

据估计，美国每年约有150万例新诊断的糖尿病患者，约90%的糖尿病诊断为2型(T2D)。虽然遗传因素会影响易感性，但越来越明显的是，西方的生活方式和饮食在T2D的发病机制中起着重要作用，肠道菌群也是如此。T2D药物的治疗效果至少部分是由肠道微生物介导的，包括广泛使用的二甲双胍，许多T2D药物已被证明可以改变肠道微生物群。

肠道微生物群对血糖反应的预测有重要作用，生活方式诱导的肠道微生物群的改变与疾病进展有关。即使热量限制带来的积极代谢结果似乎也取决于干预前肠道微生物群的状态。宏基因组调查显示，这些微生物组的改变往往会导致肠道微生物组中产生短链脂肪酸的能力或弹性的降低，特别是丁酸盐。

膳食纤维和其他膳食寡聚物在人类上消化道中未被消化，被下消化道的微生物群水解和发酵，释放出“短链脂肪酸”(SCFA):典型的短链脂肪酸含量的95%是2C-4C形式，分别是乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs是目前已确定的最重要的细菌代谢物之一。强健的肠道短链脂肪酸的产生与某些疾病的风险降低有关，包括肠易激综合征、炎症性肠病、心血管疾病和癌症——特别是结肠直肠癌。关于心脏代谢健康，SCFAs被认为可以通过脂肪组织、骨骼肌和肝组织功能有效地调节葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

有研究者此前报道了一种新型益生菌制剂的初步安全性和有效性，该制剂可显著改善2型糖尿病患者的餐后血糖反应。该配方(' WBF-011 ')被假设可以在体内产生短链脂肪酸，它包含5个菌株，每个菌株具有不同的短链脂肪酸生产潜力(图1)。随机分配到WBF-011组的参与者显示出粪便丁酸盐浓度的增加令人鼓舞，而在接受安慰剂组的参与者中没有观察到，尽管这种增加没有达到统计学意义。粪便短链脂肪酸测量的一个已知的局限性是，在粪便排泄之前，短链脂肪酸绝大部分被吸收，循环的短链脂肪酸更能预测代谢指标，如胰岛素敏感性、脂肪分解和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)浓度。

研究、分析和实验的概念概述

于是该研究的学者们通过实验来扩展这些观察结果，实验证明，在随机分配给WBF-011的参与者中，代谢物配方菌株的体外生物合成似乎增加了。此外，还证明了一些暴露于特定磺酰脲类药物的WBF-010菌株的体外生长抑制，在研究过程中，使用磺酰尿素类药物似乎减弱了血糖的改善。

在此，研究者报告了在基线检查和干预结束时收集的空腹血浆（n=104）的靶向和非靶向代谢组测量。在随机接受WBF-011治疗的参与者中，丁酸盐和熊去氧胆酸盐增加，同时丁酸盐与糖化血红蛋白（HbA1c）之间的趋势引人注目。体外单培养实验表明，该配方的酪酸梭菌菌株在产丁酸生长过程中能有效地从初级胆汁酸鹅去氧胆酸合成熊去氧胆汁酸。非靶向代谢组学也显示脂肪酸氧化中间产物和胆红素协同减少，这是代谢改善的潜在次要特征。最后，糖化血红蛋白的改善几乎完全限于未使用磺脲类药物的参与者，因此研究者证明，这些药物可以在体外抑制制剂菌株的生长。

禁食后人体血浆中短链脂肪酸的靶向测量总结

关于磺酰脲类药物的微生物影响数据明显缺乏。抗糖尿病SFU最初于1942年在抑菌磺胺类药物的研究中发现，通过抑制对支链氨基酸（BCAA）合成至关重要的乙酰羟基酸合成酶（AHAS，EC 2.2.1.6），证明了其抑菌性能。然而，格列本脲和格列美脲明确的体外生长抑制支持了这种常见的T2D药物类别可能在体内抑制这些益生菌菌株的潜力，从而导致本研究中服用SFU药物的参与者明显无反应，建议未来利用益生菌菌株的研究应提前考虑招募参与者的SFU使用状况。

观察到的SFU使用对HbA1c的影响可以解释为：（1）SFU直接抑制一个或多个WBF-011配方菌株的活性或生长，（2）SFU影响宿主血糖控制（例如胰岛素分泌的结构性增强），从而消除随机分配到WBF-011s的非SFU参与者中观察到的影响，（3）SFU的使用与T2D的临床阶段相关，限制了研究期间的改善能力。目前的研究设计无法区分这些解释，也不排除它们同时起作用。

总之，这是对T2D患者进行益生菌干预后循环丁酸盐或熊去氧胆酸盐增加的首次描述，为基于靶向微生物的方法协助T2D管理的可能性提供了支持。丁酸梭菌对UDCA的高效合成也可能引起研究人员对其作为益生菌用于其他疾病的兴趣。在设计未来的研究时，应仔细考虑磺酰脲类药物与肠道菌群之间的抑制相互作用的可能性。

参考文献：1.McMurdie PJ, Stoeva MK, Justice N, et al. Increased circulating butyrate and ursodeoxycholate during probiotic intervention in humans with type 2 diabetes. BMC Microbiol. 2022 Jan 8;22(1):19. doi: 10.1186/s12866-021-02415-8. PMID: 34996347; PMCID: PMC8742391.

2.Perraudeau F, McMurdie P, Bullard J, Cheng A, Cutcliffe C, Deo A, et al. Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8.

3.Henquin JC. The fiftieth anniversary of hypoglycaemic sulphonamides. How did the mother compound work? Diabetologia. 1992;35:907–912.