Eur J Cancer：探讨哪些患者不适合移植但适合CAR T

自体造血干细胞移植 (ASCT) 是一线免疫化疗后复发或难治的弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的标准治疗，但由于其毒性，ASCT并不适合老年或unfit的患者。CAR T 细胞疗法已获批用于治疗至少两线全身治疗后的复发/难治性 (R/R)DLBCL，且最近的研究表明，在一线治疗后难治或早期复发的适合 ASCT 患者中，CAR T作为二线治疗可能优于ASCT。因此CAR T细胞疗法是高危二线患者的潜在首选方案，并且可能是化疗难治患者或 ASCT 后复发患者二线治疗以外的最有效选择。

 

虽然 CAR T 细胞疗法也是一种具有毒性风险的强化疗法，但越来越多的治疗经验和真实世界研究表明其适合标准可能不如 ASCT 严格，从而可能创建一个患者群，这部分患者适合 CAR T 但不适合ASCT。该人群的识别和定义很重要，原因有两个：首先，CAR T细胞可能是一种特别重要的疗法，因为患者不能接受大剂量化疗巩固，使 CAR T 细胞成为主要的潜在治愈选择；其次，（尤其是）当 CAR T 进入二线治疗时，需要重新定义目前新型疗法（毒性低于细胞疗法）的临床试验人群，目前这类试验主要针对不适合 ASCT患者，但现在也许应该转向关注不适合 CAR T 的患者。

 

因此，确定那些不适合 ASCT 但仍适合 CAR T的患者群，对于最佳部署该治疗和重新关注二线 DLBCL 的临床试验非常重要。根据是否适合移植和 CAR T 疗法，可确定三组患者：均适合、适合CAR T但不适合ASCT、均不适合（详见下文表1）。

 

近日《European Journal of Cancer》发表了Roch Houot教授为通讯作者的综述，回顾了可用于确定不适合移植但适合 CAR T 细胞的患者群的标准，现整理本综述如下。

 

 

 

哪些患者不适合移植？

根据患者特征、既往治疗 (ASCT)、干细胞可用性和肿瘤化疗敏感性等因素评估DLBCL患者是否适合移植（表1）。

 

 

患者特征：患者的特征可能妨碍患者接受ASCT，包括年龄、健康状况和合并症，但关于是否移植的标准并没有明确的共识，国家、中心和医生之间的定义可能有差异。随着支持治疗（包括使用造血生长因子）的改善，在大多数有经验的机构ASCT后的死亡率已降至5%以下。

 

年龄似乎是复发和非复发死亡率 (NRM) 的独立风险因素。尽管有研究表明ASCT在老年患者中是可行的，并可能改善该人群的生存率和生活质量，但此类患者基于fitness和合并症是高度选择的。CORAL 研究评价了适合 ASCT 的 R/R DLBCL 患者的挽救治疗策略，但排除了>65岁患者。欧洲骨和骨髓移植和美国移植和细胞治疗学会登记的回顾性研究表明，移植时的中位年龄为52-56岁，>65岁患者非常少，因此65岁通常视为定义是否适合 ASCT的临界值。

 

已有临床评分评估 ASCT 后治疗相关死亡 (TRM) 的风险。造血细胞移植合并症指数 (HCT-CI) 设计用于接受异基因干细胞移植 (allo-SCT) 的患者，合并症列表可预测 NRM 和生存期。回顾性研究在接受 ASCT 的患者中评价了 HCT-CI 评分，结果显示可预测TRM，HCT-CI评分为0 vs 1-2 vs≥3的患者的2年 NRM 分别为3%、8%和19%，OS分别为80%、78%和52%。

 

Charlson 合并症指数是一种用于评估frail患者合并症的非特异性评分，也与 ASCT 后 TRM 相关。而评估体能状态预测 ASCT 结局的研究很少，Karnofsky体能状态 (KPS) 和美国东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG-PS) 评分常用于 ASCT 前评价；对于allo-SCT 和 ASCT，KPS（< 60-80%，取决于研究）和 ECOG 体能状态 (≥2) 评分较差均与移植相关死亡率较高和 OS 较差相关。但两种评分均仅由医生确定，因此存在可靠性间和可靠性内问题。

 

老年患者老年评估的标准化是有意义的，因为老年评估不仅考虑功能状态，还考虑了认知功能、合并症和老年综合征、多药治疗、心理状态、社会支持和营养状况等因素。使用老年评估有助于识别生存率较低的老年患者，具体项目包括工具性日常生活活动受限、步行速度较慢、心理健康较低（SF-36 Mental Component Summary）等。因此，虽然年龄和fitness被广泛认为是适合 ASCT 与否的重要部分，但尚无普遍接受或使用的标准来进行确定是/否适合移植。

 

ASCT 后TRM 的主要原因包括感染、多器官衰竭、第二癌症以及心脏和肺毒性。用于确定是否适合 ASCT的通用标准包括ECOG-PS≤2（或KPS > 60%）、左心室射血分数> 40-45%、肺一氧化碳弥散量> 50-60%、肌酐清除率> 50 mL/min和无肝硬化。

 

既往治疗：部分患者可能在首次缓解时接受 ASCT 巩固治疗（目前罕见），其中可能包括双打击/三打击淋巴瘤、转化 DLBCL 或 Casasnovas等定义的“慢应答”患者；而首次缓解时接受移植的患者通常不考虑复发时行 ASCT。

 

干细胞可用性：此外，干细胞采集失败的患者不能接受ASCT。尽管普乐沙福显著改善了动员和采集造血干细胞的能力，但仍有部分患者会采干失败。在使用普乐沙福的主要研究中，淋巴瘤患者采干失败的发生率估计为5-10%。采集失败的风险因素包括骨髓受累、活动前血细胞减少和既往治疗线数较多；存在这些因素并不代表单采的禁忌症，但可考虑用于治疗决策。

 

肿瘤化疗敏感性：最后，肿瘤化疗敏感性是确定是否适合 ASCT 的另一个基本标准。即使最近的一些数据显示 ASCT 可能对挽救性化疗后仅出现部分缓解的患者有意义，但原发难治性患者或治疗后早期复发（< 12个月）的患者在 ASCT 后仍有早期失败的风险。在大多数研究中，挽救性化疗后达到完全代谢缓解是 ASCT 后PFS和 OS 延长的最重要因素。可以使用PET-CT 测量的代谢参数（放射组学）和/或 ctDNA 测量的液体活检精细评价肿瘤化疗敏感性，但这些工具能否最佳识别无法获益于 ASCT 巩固治疗的“化疗敏感性欠佳”患者仍有待确定。对于适合 ASCT 的患者，其中有一半因挽救性化疗反应不足而未接受移植，而对于挽救性化疗后未获得良好缓解的患者，应讨论替代疗法。

哪些患者适合CAR T？

CAR T的关键研究中患者多为高度选择性，他们通常年轻（中位年龄在55-65岁之间，>65岁患者不足25%，TRANSCEND NHL001研究除外），且入选标准仅限于fit患者：无患者ECOG-PS > 1、左心室射血分数< 50%或肾或呼吸衰竭（表2）。此外白细胞单采和 CAR T 细胞生产失败的情况非常少 (< 1%)。

 

 

CAR T的真实世界的回顾性研究显示，在低选择性患者人群中其疗效和毒性与临床试验非常相似（表2）。在美国近300例接受 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 治疗的患者报告显示，其中43%的患者在白细胞单采时因合并症而不符合 ZUMA-1 的合格标准，但NRM仅为4.4%，包括1%的 TRM；这些患者中19%的 ECOG-PS 为2-3，7%的患者有肾功能不全（肾小球滤过率< 60 mL/min）或CNS受累史。

 

另一项回顾性研究报告了122例接受 axi-cel 治疗的患者的结局，其中62%至少符合一项排除标准（大多数是因为他们接受了桥接治疗，9%的ECOG-PS >1），该研究显NRM 略高，为6%。尽管 ZUMA-1合格和 ZUMA-1不合格组的缓解率相似，但 ZUMA-1 合格人群的 CR 率、DOR、PFS和 OS 在统计学上更佳； CRS或ICANS无显著差异，但 ZUMA-1 不合格组的致死性事件更多 (43% vs 11%，p< 0.001)，主要原因是疾病进展，但也包括感染、重度 CRS/ICANS 和心肌病。此外所有治疗相关死亡（7例患者）均发生在ZUMA-1 不合格患者中。

 

一项大型研究纳入1300多例接受 axicel 治疗的患者（其中51%的患者符合 ZUMA-1 试验的至少一项排除标准），以评价年龄和合并症影响，证实了在该真实世界人群中疗效相似；且在亚组分析中高龄（≥65岁）不影响疗效结果，但老年患者的 CRS 和 ICANS 发生率较高，且体能状态较差 (ECOG-PS≥2) 与毒性较高和结局较差相关。器官功能障碍患者的结局大体相似，但存在中/重度肝脏、肾脏和心脏疾病与 OS 较低相关。在接受 tisagenlecleucel(tisa-cel) 治疗的患者中，真实世界患者与 JULIET 研究的患者在疗效或毒性方面也无差异。

 

回顾性研究证实上述结果，该研究纳入了600例试验之外接受 tisa-cel 治疗的患者，其中2/3属于“JULIET不合格”。结果JULIET 合格和 JULIET 不合格人群之间的疗效相似，且与 JULIET 研究结果一致。有趣的是该现实世界队列中的毒性甚至低于 JULIET 研究，可能是由于托珠单抗对 CRS 的早期管理。另一项包括接受 axi-cel 和 tisa-cel 治疗的 DLBCL 患者的真实世界报告 TRM 为2%。重度（≥3级）CRS和 ICANS 的发生率（分别为8%和10%）低于临床试验中报告的发生率，可能是由于更早和更系统的干预（56%的患者接受了托珠单抗早期干预）。

 

关于年龄，在 ZUMA-1 研究中进行了事后分析，比较了≥65岁患者与年轻患者的结局，结果疗效和毒性均相当。最近的一份报告也显示年轻与老年（> 60岁）患者之间 ICANS 的发生率、类型和严重程度无差异。因此通常不认为年龄是排除 CAR T 治疗患者的主要标准。此外在国际血液和骨髓移植研究中心登记研究中，接受 CAR T 治疗的年龄最大的患者为91岁。

 

为了更好地选择适合 CAR T治疗的患者，几项研究旨在确定与其毒性相关的预测因素。Nastoupil 等发现严重CRS 与ECOG-PS 较差显著相关，而严重神经毒性与大包块显著相关；炎症标志物也与毒性有关，第0天和峰值时的高 C 反应蛋白 (CRP) 与重度（≥3级）ICANS相关，但与 CRS 无关，而铁蛋白峰值升高与高级别 ICANS 和 CRS 均相关。内皮活化和应激指数评分（包括乳酸脱氢酶、肌酐和血小板计数）是内皮损伤的标志物，与 allo-SCT 后的结局相关。改良的内皮活化和应激指数评分结合了 CRP 和铁蛋白水平，似乎与高级别 CRS 和 ICANS 相关。CAR T 细胞输注前的炎症（CRP和铁蛋白）和血细胞减少的存在也与迟发性血细胞减少相关。基于这些变量开发了 CARHEMATOTOX 评分，以识别具有长期血细胞减少和感染高风险的患者。

 

然而，尽管上述结果不断积累，并证实不符合关键临床试验入组标准的患者仍可安全接受 CAR T 细胞，但目前尚未就 CAR T的合格标准达成明确共识。

哪些患者不适合ASCT但适合CAR T？

部分患者可能不适合ASCT但仍适合 CAR T 治疗，那么如何识别这些患者？可使用4个标准定义该人群（表1）。

 

第一个也是最明显的是既往治疗，既往接受过ASCT（例如首次缓解时）的患者通常被认为不适合接受另一次ASCT，但可以明确接受 CAR T 细胞治疗。

 

其次是动员成功与否。干细胞采集不成功的患者显然不能移植，但这些患者可成功采集 T 细胞并生产 CAR T 细胞（白细胞单采和 CAR T 细胞生产成功率通常超过95%）。

 

第三是化疗敏感性。挽救性化疗难治的患者无法获益于大剂量化疗+ ASCT，因此不应接受移植。但由于化疗和免疫治疗之间的交叉耐药性有限，这些患者仍可能从 CAR T 细胞治疗中获益。

 

第四个也是最具挑战性的是年龄和合并症。年龄大于 65-75 岁的患者通常不适合ASCT，同样，体能状态中等（即2-3）、轻度器官功能障碍或轻度合并症的患者也可能不适合ASCT，但仍可支持 CAR T 细胞。这在“真实世界经验”（表2）中得到了很好的说明，其中对由于年龄、体能状态、器官功能障碍和/或合并症而不适合 ASCT 的“不fit但也不frail”患者给予 CAR T 细胞（表1）。按年龄、虚弱和器官功能对此类患者的定义非常重要，尤其是对临床试验设计。每个机构都有自己的 ASCT 和 CAR T 细胞合格性定义，通常后者的严格程度低于前者，从而定义了可讨论的人群。

 

进行中的3项前瞻性临床试验ALYCANTE (NCT04531046)、TRANSCENDPILOT-017006 (NCT03483103) 和DALY 2-EU (NCT04844866)，在不适合 ASCT 的 R/R DLBCL 患者中给予二线 CAR T 治疗。用于定义该患者人群的合格标准总结见表3。

 

 

最后，毒性可能因 CAR T 细胞的类型而异。用于治疗大 B 细胞淋巴瘤的市售 CAR T 细胞（即Axi-cel、Tisa-cel和Liso-cel）尚未在前瞻性临床试验中进行头对头比较。但来自法国实际登记处 DESCAR-T 的一项回顾性研究使用倾向评分匹配的比较对 Axi-cel 与 Tisa-cel 进行了比较，表明Axicel不仅比 Tisa-cel 更高效，而且毒性更大，CRS更多，ICANS更频繁、更严重，血细胞减少时间更长。因此Tisa-cel可提供给不太fit的患者，但可能的代价在于不太有效。

结论

ASCT 和 CAR T均可提供给 R/R DLBCL 患者，对于高危适合移植患者，ZUMA-7和TRANSFORM两项研究显示CAR T在二线治疗中优于ASCT，且Yescarta已获得FDA批准用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，但该适应症是否可扩展至不适合移植的患者，目前仍不清楚。

 

然而事实上，不适合移植的患者特别需要 CAR T治疗，因为他们无法从强化巩固治疗中获益，而真实世界经验表明，CAR T细胞治疗在不适合 ASCT 的患者中是可行的。因此重要的是要确定不适合 ASCT 但适合 CAR T 细胞的“细微但真实”的患者人群。

 

随着CAR T 治疗经验的增多，未来将进一步定义该患者人群。特别重要的是提高对治疗相关发病率和死亡率的认识，并尽可能开发可预测 CAR T 治疗后重度/致死性毒性（急性和迟发性）风险的评分。

 

最后，改善 CAR T 细胞相关毒性的管理策略（例如早期托珠单抗/类固醇或预防性阿那白滞素）和优化 CAR T 治疗可降低重度/致死性毒性的风险，并进一步扩大适合这种革命性治疗的患者人群。

 

参考文献

Samuel Vic,et al. Transplant-ineligible but chimeric antigen receptor T-cells eligible: a real and relevant population. Eur J Cancer . 2022 Sep 24;175:246-253. doi: 10.1016/j.ejca.2022.08.019.

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