Nat Commun：海南大学周非凡/骆清铭发现改善衰老和阿尔茨海默病相关病理和认知的新策略

脑膜淋巴管（mLV）已被证明参与β 淀粉样蛋白（Aβ）清除，被认为是阿尔茨海默病 （AD）的潜在治疗靶点。

2024年2月16日，海南大学周非凡及骆清铭共同通讯在Nature Communications发表题为“Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice”的研究论文，本研究本基于mLVs的表层空间分布，采用近红外光调节淋巴引流，显著改善老年小鼠和AD（5xFAD和APP/PS1）小鼠的认知能力，并通过减少Aβ沉积、神经炎症和神经元损伤来缓解AD相关病理。

透射电子显微镜成像和RNA测序数据表明，光调节可改善脑膜淋巴内皮细胞(mLECs)的线粒体代谢和细胞连接。综上所述，近红外光治疗可通过恢复mLEC功能，增强mLVs清除能力，从而改善认知功能。光增强淋巴引流可促进衰老和AD小鼠模型的病理缓解和认知增强，这为神经退行性疾病提供了一种潜在的改善策略。

长期以来，由于缺乏淋巴引流系统，大脑被认为具有免疫豁免权。2015年，位于硬脑膜的脑膜淋巴管(mLVs)被发现，它构成了一个广泛的淋巴引流网络，可以清除大分子废物和炎症介质，直接转运免疫细胞，协调中枢神经系统(CNS)的免疫反应。最近的研究表明，mLVs系统与衰老、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔出血（SAH）、中枢神经系统病毒感染等神经系统疾病的进展有关，而mLVs转运能力的变化可显著影响疾病的发展。这些研究表明，调节mLVs引流可能是治疗神经系统疾病的有效策略。

AD是一种与年龄相关的神经退行性疾病，死亡率很高。AD的主要病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集和大脑中的神经元缠结，导致神经元功能障碍和认知能力下降。MLV 已被证实会随着年龄的增长或AD进展而功能退化，这可能是认知功能障碍和神经损伤加剧的潜在因素。通过枕大池内注射病毒介导的血管内皮生长因子C（VEGF-C）治疗可以有效增强mLVs的功能，进而增强淋巴引流以清除中枢神经系统中的有毒分子，并提高学习和记忆能力。因此，mLV可能是与年龄相关的认知缺陷的治疗靶点。然而，对于慢性和进行性神经退行性疾病，如AD，侵入性治疗模式是不可行的。总而言之，开发非侵入性治疗方式对于AD治疗是必要的。

mLVs网络浅表分布在硬脑膜中，这为经颅神经调控治疗提供了一种很有前途的策略，通过mLVs引流调节来缓解CNS疾病。在这项工作中，基于组织穿透的光学窗口，研究证明了近红外光可以调节脑膜淋巴内皮细胞（mLECs）的功能，这反过来又有助于mLVs引流，以缓解病理学并增强老年和AD小鼠的认知功能研究结果表明，光对mLECs线粒体代谢稳态的增强被确定为促进细胞粘附和生长，这可能增强细胞功能和mLECs连接，以进一步促进中枢神经系统中的脑膜淋巴运输以改善病理学。

mLVs靶向光疗改善AD病理的机制示意图（图源自Nature Communications ）

该研究以mLVs为靶点的光疗可以增强老年和AD小鼠的认知功能。此外，研究发现光照可以恢复mLECs的线粒体代谢和细胞功能，这有助于改善mLVs的细胞排列，从而改善引流动力学，从而缓解AD小鼠的病理。综上所述，该研究为神经系统疾病提供了一种潜在的治疗方法，即通过调节mLVs转运来清除CNS废物，从而减轻认知障碍和相关病理。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-45656-7