顽固性高血压很难治？权威专家基于全球视角解读用药策略和新型治疗技术

近年来中国高血压的患病率总体呈增高趋势，中青年人群中高血压患病率上升趋势更明显。虽然高血压患者的知晓率、治疗率和控制率已取得较好成绩，但总体仍处于较低水平。高血压会造成器官损伤，带来心、脑、肾与血管并发症等一系列不良事件，严重影响人们的生命健康。值得欣慰的是，高血压可防可控，但在血压未达标的患者中，有相当一部分顽固性高血压患者，其为高血压管理的重点与难点。

2023年3月24日，“云端对话，共话‘心’期五”研讨会在线上线下如期同步召开，旨在进一步促进海峡两岸心脑血管诊疗学术交流，精准化提升高血压患者综合管理能力。

本次研讨会设置了北京、上海、常州、成都、广州、青岛6个分会场，特别邀请首都医科大学附属北京安贞医院高血压中心主任程文立教授、复旦大学中山医院高血压病区主任崔兆强教授担任大会主席，中国医学科学院阜外医院黄晓红教授、常州市中医院黎启华教授、上海市第十人民医院刘伟静教授、上海市闸北区中心医院张黎明教授、青岛大学附属医院辛辉教授、青岛市中心医院陈伟教授、中山大学附属第一医院黄至斌教授、成都市第一人民医院张俊教授担任分会场主席。

在本次会议上，中国台北市立万芳医院内科部心脏内科叶仲轩教授基于全球视角，介绍了2023年高血压管理的治疗理念，尤其是对于顽固性高血压，叶仲轩教授深刻剖析了治疗所面临的挑战，另外结合国内外临床研究深入阐释了如何联合用药以更好地达到控制目标，同时，对于造成顽固性高血压的可能原因以及除药物治疗之外其他的治疗方式也进行了精彩分享。

顽固性高血压：定义与挑战

首先，针对顽固性高血压的定义，叶仲轩教授给出了几种解释。2018年的欧洲心脏学科对顽固性高血压的定义要点如下：诊室血压无法降低到140/90 mmHg以下，必须经过ABPM或者HBPM确认，必须要排除用药依从度问题，在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合3种降压药物后，血压仍然在目标水平之上。另外，假性高血压和高血压的次发性原因必须要排除。另外，美国心脏协会（AHA）认为，患者需要使用4种以上药物才能控制的高血压是顽固性高血压，但是必须要排除掉白大衣高血压。叶仲轩教授指出，这两种说法其实很类似。

对于诊断顽固性高血压方面的挑战，叶仲轩教授认为，首先，必须要排除假性的顽固性高血压，可以用ABPM或者HBPM来进行排除，同时还要考虑患者是否接受了合适剂量、合适的药物联合方案以及患者服药依从性等问题。其次，一些其他的可治疗的次发性的原因也是必须要排除的，包括醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenomas，APAs）、肾血管性的疾病，嗜铬细胞瘤（Phaeochromocytoma），这样的患者必须要排除。

实际上，真正的顽固性高血压在所有的高血压患者中占比大概在10%以下。从过去的一些重要的临床试验中可以发现，想要让血压达标，往往需要两种甚至三种药物联合才有可能有效达标。对此，叶仲轩教授结合国内外几项研究，分析了联合用药对于患者用药依从性的影响。

2021年，中国大陆和中国台湾合作进行了一项STEP研究，结果显示，超过5成的患者都需要两种高血压药物，才能达到治疗目标。然而，患者吃的药越多，依从性就越差，患者往往都希望一颗药就可以治疗所有的病。在中国台湾，很多患者往往是领了一大堆药，但是担心副作用，于是就不吃药，造成药物浪费。

在2014年的一项研究中，研究人员通过患者的尿液检测，分析这些患者的高血压到底真的是顽固性高血压，还是因为没有吃药，结果发现，很多患者尿液中的药物浓度基本上为零，患者不吃药往往是更常见的一个问题。

如何制定更为合理的高血压用药策略？

叶仲轩教授认为，要解决这一问题，固定剂量联合治疗（SPCs）是优势选择。这种治疗方式主要有两大优势：首先，大部分的患者需要两种以上药物才有办法达到血压治疗的作用。另外，固定剂量联合治疗可以减轻药物负担、增加有效性、提高耐药性和依从度等。

2010年利用中国台湾的建档资料进行的一项研究提供了临床的证据，相比于自由联合用药，使用单片复方制剂（single-pill combination），患者的用药依从性显著提升，一旦换药，用药依从度下降34%。

如果从自由联合药物转换为单片复方制剂，可以很明显地看到，用药依从性上升27%。而且此前不管使用多少种联合药物，两种、三种或者以上，在转换为单片复方制剂后用药依从性都可以提升。另外，在起始治疗阶段，使用复方制剂可以帮助患者更早达标。

用药依从性的提高对临床有什么帮助呢？叶仲轩教授介绍了另外一项台湾的资料库数据分析研究。相较于自由药物联合治疗，采用A+C的固定剂量复方制剂对于降低主要不良心血管事件（MACEs）风险效果更好。

在2019年发表的一项荟萃分析中，研究人员发现，相较于标准剂量单药治疗，起始治疗采用低剂量双药联合治疗更有效，且不会增加副作用风险。也就是说，一开始使用两种药物联合，不管是用低剂量或是标准剂量，都优于单药治疗。

因此，中国台湾2022年发表高血压治疗指南提出，除了所谓的722法则之外，在开始选择药物治疗时，把单片复方制剂也纳入了治疗选择。同样的理念也出现在欧洲的高血压治疗实践中。

欧洲高血压治疗指南也提出，起始治疗应该采用单片双药治疗，而且建议的治疗药物是ACEI/ARB联合CCB/利尿剂。以血压降到140/90 mmHg以下为标准估计，达标率为77.1%。如果采用单片三药联合，选用的治疗药物为ACEI/ARB+CCB+利尿剂，则可以达到8成甚至9成以上的治疗达标率。

那么，4种药物联合使用效果如何呢？2021年发表在柳叶刀杂志上的一则研究，比较了单药治疗和4种药物联用治疗高血压的效果。结果证明，如果一开始用4种药物，而且是相对比较低剂量，相较于一开始使用单药治疗，降压效果更显著，同时4种药物造成的副作用，其实并没有增加。

造成难治性高血压的可能原因及对策

据叶仲轩教授介绍，高血压的疾病生理学机制涉及两个部分，一个是钠潴留（sodium retention），另一个是RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）/SNS（交感神经系统）。血压的调控基本上就是需要在这两部分之间取得平衡。

有研究发现，难治性高血压患者中有2/3的患者，肾素（renin）相对是偏低的，血浆肾素（PRA）低于每小时0.5nmol/l。叶仲轩教授认为，为了解决这个问题，第一可以使用利尿剂，这是一个很好的选择。另外，针对RAS/SNS系统的RAAS阻滞剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂以及肾动脉交感神经消融术则是另一种思路。

2022年中国台湾发表的高血压治疗指南指出，一线可以使用ABCD，不过中国台湾指南并没有把β受体阻滞剂放在二线，原因是专家发现β受体阻滞剂可能在亚洲族群，尤其是华人族群中效果也还不错。当血压治疗无法达标时，必须考虑到药物给予时间、更高的剂量，或者转换其他的药物等因素，然后是其他联合方案，最后还有生活方式的改变。

非药物治疗方式：肾动脉交感神经消融术

在药物的治疗进行到二线、三线之后，还有没有其他的方法去治疗顽固性高血压？叶仲轩教授介绍，2023年欧洲介入杂志发表了一则共识，共识提出可以用电烧方式去治疗患者的肾动脉，改善患者腹部的系统，进而治疗顽固性高血压。

关于肾动脉交感神经消融术（Renal Denervation,简称RDN）的研究，其实从2010年就已经开始了。SPYRAL HTN系列临床研究以及Global Symplicity Registry真实世界登记研究等临床研究，均证实了RDN疗法的有效性、安全性和持久性。因此，2022年中国台湾发表的高血压治疗指南将其作为高血压治疗的的第三种选择。

指南显示，针对有高CV风险（比如顽固性高血压或者隐匿性高血压、已有ASCVD、对降压药不耐受或者依从度不好、神经源性高血压）患者，可以考虑使用肾动脉交感神经消融术进行降压，但是必须要经过很小心的临床和影像学的评估，包括：第一，必须排除自发性高血压，而且必须治疗三个月以上；第二，必须要通过24小时的血压监测去确定患者的血压的反应是否达到相应的标准。第三，需要通过影像学的检查（CT或者MR）查看患者肾动脉的构造，确认是否适合进行肾动脉交感神经消融术。

在叶仲轩教授结束主题分享后，与会专家针对肾动脉火烧神经术目前在中国的使用现状及其使用前景、难治性高血压具体治疗案例、难治性高血压的筛查、继发性原因引起的肾动脉狭窄的处理等问题展开了激烈的讨论，同时也表达了对RDN治疗技术的展望。对于本次研讨会，专家们纷纷表示受益匪浅，也期待未来能有更多的循证医学证据，进而惠及更多高血压患者。