Circulation 哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队揭示Spexin通过作用于甘丙肽受体2减轻房颤易感性的作用及机制

心房颤动(AF)是最常见的心律失常，具有相当高的发病率和死亡率。房颤的进展是心房电和结构重构、自主神经失衡、Ca²⁺处理改变、代谢异常和遗传因素的结果。目前治疗房颤的药理学策略疗效有限，且存在一定的不良反应。因此，发现与房颤病理生理机制相关的新靶点将为房颤的防治开辟新的途径。

Spexin，也被称为神经肽Q，是近些年发现的一种由14个氨基酸组成的肽类激素。它广泛产生于大脑和外周组织，也会分泌到血液中，能改变器官和组织的生理功能。Spexin通过作用于甘丙肽受体2和3调节体内功能平衡，如代谢、能量稳态和生殖等。然而，Spexin在心律失常中的作用与机制尚不清楚。

2024年5月10日，哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室潘振伟教授、杨宝峰院士、吕延杰教授团队和哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授、张志仁教授团队在Circulation上发表了题为“Spexin diminishes atrial fibrillation vulnerability by acting on galanin receptor 2”的研究论文，揭示了多肽Spexin在房颤发生发展中的关键调控作用，为后续开发有效的房颤临床治疗药物提供全新的思路。

该研究首先检测了房颤患者血浆中Spexin水平，发现房颤患者血浆中Spexin含量降低，且Spexin水平与年龄呈负相关。随后，研究者构建了全身性敲除Spexin小鼠，发现Spexin敲除小鼠房颤易感性增加和心房有效不应期缩短，同时Spexin敲除小鼠心房肌细胞动作电位时程缩短，延迟后除极(DADs)频率和触发活动增加。

继之，研究者通过RNA-seq分析，确定了内向整流钾电流(I_K1)编码基因KCNJ2和细胞内钙稳态调节基因SLN是Spexin的潜在下游靶点。心房肌细胞电生理记录显示，Spexin敲除小鼠I_K1电流密度增大和细胞内钙处理异常。

先前的研究表明，中枢神经系统中Spexin可以激活甘丙肽受体2和3，但不能激活丙肽受体1。研究者构建了心肌细胞特异性的甘丙肽受体(GALRs)敲除小鼠，发现心肌细胞特异性敲除甘丙肽受体2，而非甘丙肽受体1和3增加小鼠房颤易感性，扰乱心房肌细胞内电活动和钙稳态。

随后，研究者在离体水平用Spexin处理心肌细胞减小I_K1电流密度，GALR2特异性阻断剂M871逆转Spexin下调I_K1电流。研究者进一步利用GALR2敲除小鼠通过灌注Ang-II构建了小鼠房颤模型，腹腔注射Spexin验证其心脏中的潜在受体，发现灌注Ang-II进一步加重GALR2敲除小鼠房颤易感性，扰乱电活动和钙稳态；腹腔注射Spexin无法逆转灌注Ang-II引起的心脏电活动不利重构。上述结果表明，心脏中Spexin通过作用于甘丙肽受体2发挥作用。

机制上，研究证实，Spexin和甘丙肽受体2敲除通过上调CREB磷酸化水平促进其核转位。染色质免疫共沉淀(ChIP)证实，p-CREB与KCNJ2和SLN的启动子区存在多个结合位点。

最后，研究者通过灌注Ang-II构建小鼠房颤模型，腹腔注射Spexin探究其潜在的房颤治疗作用。Spexin治疗可部分缓解灌注Ang-II引起的房颤易感性增加，心房肌细胞内电活动和钙稳态失衡。

综上所述，本研究揭示了内源性多肽Spexin在房颤中表达降低与GALR2/CREB/KCNJ2/SLN信号轴间的因果关系，阐明了在心房肌细胞中内源性多肽Spexin通过激活甘丙肽受体2抑制KCNJ2和SLN的转录。因此，增加血液循环中Spexin水平可能是一个全新的临床房颤防治策略，Spexin/GALR2/CREB信号轴可能成为治疗房颤的潜在靶点。

哈尔滨医科大学药理学专业李得生、李长柱、周志文博士和哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘洋博士为该文共同第一作者。哈尔滨医科大学药学院潘振伟教授、杨宝峰院士和哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授、张志仁教授为该文共同通讯作者。该项研究获得国家重点研发计划、多项国家自然科学基金和黑龙江省自然科学基金的资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067517