前瞻性比较临床研究：胶原蛋白联合透明质酸注射液治疗泪沟畸形的疗效评价

Hey guys，今天我们介绍中国医生的研究，非常有意义，是关于泪沟注射的。我们先向原作者致敬：

透明质酸（HA）目前是泪沟的首选填充剂，也有其他选择，如羟基磷灰石钙和胶原蛋白。由于其低弹性和酶溶解性，HA被推荐为眶周区域的可注射填充剂。然而，HA在浅表部位的注射，通常用于泪沟注射，可能会导致丁达尔现象，即下眼睑注射区域皮肤下的蓝色变色。尽管使用透明质酸酶或激光治疗是可能可以治疗的，但结果并不乐观，可能会给患者带来额外的经济负担。为了避免丁达尔现象，同时确保有效的结果，作者使用HA和胶原蛋白的组合来填充泪沟。

患者和方法

所有参与试验的患者都签署了知情同意书。本研究遵守了赫尔辛基宣言，并获得了伦理委员会的批准。纳入标准如下：（1）20-40岁的患者；（2）巴顿评分的I级或II级，下眼睑脂肪突出不明显；（3）正常的下眼睑支撑结构，没有眼睑-眼球分离的迹象；（4）完全了解研究并自愿签署知情同意书。

排除标准如下：（1）患有眶周或皮肤疾病的患者；（2） 在过去12个月内下眼睑接受了额外手术，如激光、面部超声波、射频、肉毒毒素或填充剂注射；（3）对胶原或HA填充剂过敏；以及（4）中途停止研究的患者。

2022年6月至2023年1月，60名泪沟畸形患者被纳入研究，并被随机分为三组，每组20人，每个人接受不同的注射填充剂治疗。A组接受HA（Restylane），B组接受HA和胶原的组合（Sunmax；Sunmax Biotechnology Co.，Ltd），C组接受胶原（Sunmax）。所有患者在注射前均采用Barton评分进行评估。此外，使用泪沟评分量表（TTRS）评估注射前后的泪沟评分，和研究者整体美学改善量表（GAIS）评估注射后的效果。进行评估的医生对患者分组情况一无所知。

同一位资深医生执行了所有程序。指导患者清洁面部并在注射前30分钟涂抹5%利多卡因乳膏进行表面麻醉。在整个注射过程中，患者都处于半坐位的姿势。在眼轮匝肌的骨膜层和浅层进行注射。A组患者在眶下内侧、中央和外侧三点注射HA（图1）。用27号锐针注射骨膜层，然后靶向眼轮匝肌浅层，在每个部位注射0.05–0.1 mL。

图1

在C组中，使用25号钝针在泪沟线和外眼角直线的交叉处注射胶原。注射靶向眼轮匝肌骨膜层和浅层，两层均采用扇形技术，单侧注射量为0.5–1 mL，从深到浅以及从内侧到外侧给药（图2）。在B组中，使用与A组和C组相同的方法将胶原和HA注射到不同的层中。具体而言，将胶原注射到眼轮匝肌的浅层，而将HA注射到骨膜层。对于B组和C组的患者，在注射胶原蛋白之前进行过敏测试，将少量胶原蛋白注射到前臂手掌中，并观察注射后的任何过敏反应，如红斑或瘙痒。

图2

基线数据包括患者的年龄、性别和泪沟畸形的Barton分级系统分级。

泪沟评分（TTRS）：测量从前泪腺嵴到泪沟深度的距离；每毫米深度给定1个点。

色素沉着过度：无色素沉着，得1分；轻度色素沉着，+2分；中度色素沉着，+3分；和强烈或深度色素沉着，+4分。

鼻脂肪垫或脂肪袋脱垂分为轻度（1分）、中度（2分）或重度（3分）。

下眼睑皮肤皱纹分级为1至4级（分别为轻度、中度、晚期和重度）。

记录注射后常见并发症，如水肿、瘀伤和肿块。

作者评估了患者在注射前以及注射后1个月和3个月时TTRS评分的变化。GAIS评分分别记录在注射后1个月和3个月时的改善（GAIS；−1，更差；0，不变；1，略有改善；2，显著改善；3，几乎完全改善）。

统计记录注射后三个月内发生丁达尔现象的病例数。

作者使用患者注射前后的标准化照片来评估泪沟注射的疗效并收集相关数据。在摄影过程中，患者站直，直视前方，并保持水平的法兰克福平面。患者的姿势、表情和相机焦点设置一致。为了保持原始比例，所有照片都使用Adobe Photoshop CC（Adobe Systems股份有限公司，San Jose，CA）进行了统一修改。作者还请其他医生评估随机照片，以公正的方式评估注射效果。

统计分析使用IBM SPSS Statistics（IBM SPSS 26.0，IBM Corp.，Armonk，NY，USA）进行数据分析。作者使用Kruskal-Wallis H检验和Nemenyi检验来分析三组患者TTRS和GAIS评分的变化。结果以中位数和四分位间距表示。使用卡方检验分析丁达尔现象的组间变异性。统计学显著性设定为p<0.05。

结果

共有60名患者（7名男性和53名女性）在三个研究组中平均分配。患者的平均年龄为28.57岁。注射前，三组患者的年龄、Barton泪沟分级或TTRS评分没有显著差异。详细的基线信息如表1所示。记录所有三组患者的注射后并发症；一些患者出现两种或两种以上并发症（表2）。

表1

在A组的6名患者中观察到丁达尔现象，而在B组或C组中没有一名患者出现丁达尔现象。这些差异被认为具有统计学意义（表3）。与注射前TTRS评分相比，注射后一个月TTRS得分在1个月时没有显示出显著差异（p= 0.858）。然而，TTRS评分在注射后3个月有显著差异（p= 0.015）（表4）。当对差异进行具体分析时，结果显示C组和A组之间存在显著差异（p= 0.004）和组C和组B之间（p= 0.045），但在A组和B组之间没有（p= 0.303）（表5）。在注射后1个月时，三组患者的GAIS评分没有显著差异，但在注射后3个月时表现出显著差异（p= 0.02）（表6）。具体而言，分析显示A组和B组之间没有显著差异（p= 0.748），但A组和C组之间有显著差异（p= 0.024）和B组和C组（p= 0.010）（表7）。

表2-4

表5

表6

表7

典型病例

病例1

一名31岁女性患者，表现为Barton I级泪沟畸形，术前TTRS评分为3。将HA可注射填充剂应用于眼轮匝肌的骨膜层和浅层，最终HA注射量为2.5 mL。不幸的是，注射3天后，患者出现丁达尔现象，其特征是下盖注射区域出现蓝色变色。使用透明质酸酶溶解眼轮匝肌浅层中的HA，立即解决丁达尔效应。15天后，应用胶原蛋白进行二次填充，并获得了良好的结果（图3）。

图3

病例2

24岁女性患者Barton II级，治疗前TTRS评分为3。使用HA和胶原的组合方法进行填充。在眼轮匝肌浅层注射胶原，在骨膜层注射HA。HA的最终注射剂量为1.5mL，胶原蛋白最终注射剂量为0.5 mL。这种注射组合产生了极好的治疗效果，并实现了理想的美容形态（图4）。

讨论

泪沟填充注射是面部年轻化中最具挑战性的程序之一，因为眶周衰老具有多方面的性质，涉及骨骼、韧带、肌肉、脂肪和皮肤的变化。因此，每个患者的泪沟都表现出不同的临床特征，需要医生进行彻底而系统的评估，并制定具体的治疗方法。此外，为了实现平衡的面部美学，医生必须了解衰老引起的结构变化，并具有出色的审美感知能力。作者认为，可注射面部填充剂的效果可分为直接效果和间接效果。主要功能是通过填充相关凹陷来改善该区域的容量不足，另一个功能是肌肉调节作用。肌肉调节是基于紧张反射理论运作的。通过向肌肉深处注射填充剂，可以延长肌肉起点和终点之间的距离，以在面部肌肉收缩变弱时支撑肌肉并增强其收缩能力。相反，如果肌肉过度收缩，可以将填充剂注射到肌肉表层或接近收缩起始点，从而抑制肌肉收缩。

胶原蛋白长期以来一直被用作真皮填充剂。胶原蛋白是继脂肪之后的第二种真皮填充剂，在20世纪80年代获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。尽管近年来出现了许多替代性填充剂，但无论是单独使用还是联合使用，胶原蛋白都显示出了巨大的治疗效益。胶原蛋白已经使用了30多年，是化妆品市场上最安全、最有效的填充剂之一。

目前，HA是泪沟注射研究中使用的主要填充剂。然而，HA泪沟注射后丁达尔现象的发生需要引起注意。泪沟注射通常在眼轮匝肌的表层和骨膜层进行。眼轮匝肌浅层的填充剂主要用于治疗下眼睑的细皱纹，以及在较小程度上治疗容量不足。相比之下，骨膜水平主要用于填充凹陷和解决体积缺陷。许多学者认为，丁达尔现象是在浅层注射HA的结果。在浅层水平注射HA以治疗下眼睑的细皱纹可能会导致HA时皮肤下出现蓝色变色。即使仅在骨膜层注射，少数患者仍可能出现丁达尔现象。作者假设，随着时间的推移，眼轮匝肌的作用，少量HA可能会流入浅层，导致下眼睑皮肤变色。

尽管丁达尔现象可以用透明质酸酶或激光照射治疗，但这些选择增加了患者的经济负担。因此，为了修复泪沟异常，作者建议结合浅表胶原蛋白注射、深层HA注射和胶原蛋白注射。作者的研究结果表明，在1个月时，三组之间TTRS和GAIS评分的变化没有显著差异。然而，将胶原注射到泪沟中的一个限制是其保留时间较短，通常不超过3个月。因此，与其他组相比，C组患者的TTRS和GAIS评分在注射3个月后显著不同。虽然B组患者的可比得分与A组患者的得分没有显著差异，但这可能与HA在深层的保留时间较长有关，从而导致更大的体积置换。这项研究有一些局限性。首先，尽管这是第一项评估HA和胶原蛋白填充泪沟功效的研究，但样本量很小，而且该研究只涉及一个中心，限制了研究结果的可推广性。其次，本研究随访时间短。如果延长到6个月甚至一年，接受联合注射和单独接受HA注射的组之间的区别可能会更加明显。未来，作者的目标是与其他医疗机构合作，对联合注射对泪沟畸形的影响进行长期随访研究。这项扩展的研究将在一段时间内对治疗的疗效和结果有更深入的了解。

参考文献

1. Liu Q, Guo L, Zhu Y, Song B, Zeng X, Liang Z, Liu J, Song B. Prospective comparative clinical study: Efficacy evaluation of collagen combined with hyaluronic acid injections for tear trough deformity. J Cosmet Dermatol. 2024 Feb 1. doi: 10.1111/jocd.16211. Epub ahead of print. PMID: 38299745.