Cell子刊：复旦大学余科达/邵志敏等团队合作发现三阴性乳腺癌的潜在治疗新策略

癌症干细胞(CSCs)是三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中最棘手的亚群，其复发风险高，预后差。然而，根除CSCs仍然很困难。

2024年1月29日，复旦大学余科达及邵志敏等团队合作在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究整合了TNBC队列(n = 360)的多组学数据，以确定CSCs的重要标志物，研究发现EMSY，诱导BRCAness表型，优先在乳腺CSCs中表达，促进ALDH⁺细胞富集，并与不良无复发生存率呈正相关。

在机制上，EMSY竞争性地结合对KDM5B酶活性至关重要的Jmjc结构域，重塑蛋氨酸代谢，并以H3K4甲基化依赖的方式促进CSC自我更新和肿瘤发生。此外，EMSY在TNBC细胞中的积累使它们对针对体细胞的PARP抑制剂和针对CSCs的蛋氨酸剥夺敏感。这些发现表明，临床相关的CSCs清除可以通过针对CSCs氨基酸代谢特异性脆弱性的策略来实现。

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种生物学和临床异质性疾病，约占诊断乳腺癌的12%-17%，由于早期复发率高和治疗选择有限，预后非常糟糕。之前的多组学研究包括465名中国复旦大学上海癌症中心(FUSCC) TNBC患者，描述了一个强大的分类系统，包括四个具有不同分子特征的转录组亚型:间充质样(MES)、腔内雄激素受体(LAR)、免疫调节(IM)和基底样和免疫抑制(BLIS)亚型。进一步揭示了每种转录组亚型的潜在治疗靶点，并对转移性TNBC进行了一项总称试验(FUTURE, ClinicalTrials.gov, NCT03805399)，以评估与这些靶点相关的临床疗效FUTURE试验显示出令人鼓舞的客观缓解率(ORR)为29%，明显高于传统化疗的ORR(5%-15%)。然而，相应的靶向治疗的治疗结果并没有达到预期，特别是对于MES亚型。因此，需要更深入地了解MES子类型以识别新目标。基因表达谱显示，MES亚型在乳腺干细胞通路中富集，并表现出癌症干细胞(CSCs)的特征。

CSCs，也被称为乳腺肿瘤启动细胞，是肿瘤细胞的一个亚群，存在于肿瘤块中，具有肿瘤发生、自我更新、耐化疗、复发和转移的特点。因此，特异性消除CSCs可能是最重要的治疗策略之一。自20世纪50年代以来，已有文献证明癌细胞依靠糖酵解而不是氧化磷酸化(OXPHOS)来产生能量，氧化磷酸化是一种更有效的产生ATP的过程。相比之下，最近的一些研究表明，来自多种肿瘤类型(乳腺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌)的CSCs依赖于OXPHOS，并且比更成熟的癌细胞具有更低的糖酵解储备。除了对OXPHOS的选择性依赖外，一些研究还记录了CSCs的其他特异性代谢特性。其中包括一些乳腺CSC (BCSC)亚群中脂肪酸β氧化水平升高，乳腺癌中PDK1依赖性代谢重编程，活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高，对线粒体翻译和呼吸成分的优先依赖、和特定氨基酸代谢的激活增加。总之，这些数据表明，了解恶性干细胞独特的代谢特性可能是改进CSCs治疗的核心。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

EMSY是原癌基因的产物，其位点在乳腺癌和其他人类癌症中经常被扩增。EMSY和CCND1协同工作，促进肺癌和ER阳性他莫昔芬治疗的发病机制。EMSY与BCRA2物理相互作用并抑制BRCA2活性，其过表达诱导BRCAness表型。最新研究表明，EMSY在keap1突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中积累可诱导同源重组修复(HRR)缺陷并抑制干扰素反应，从而使其对PARP抑制剂(PARPi)和STING激动剂敏感。此外，EMSY是几个染色质重塑复合体的一部分，并作为干扰素刺激基因的负调节因子。尽管在小鼠异种移植模型中，EMSY在乳腺肿瘤细胞中的过表达促进了肿瘤的生长和转移，但对于EMSY在乳腺CSCs中的功能知之甚少。

该研究报道了EMSY介导的蛋氨酸代谢调节的分子基础及其对TNBC肿瘤发生的贡献。值得注意的是，作者提出并实验验证了一种使用奥拉帕尼(一种PARPi)和膳食中蛋氨酸剥夺的组合策略。该研究证明了肿瘤浸润性CSCs中代谢、组蛋白模式和功能谱之间的长期相互作用，这为将这些见解转化为通过靶向其独特的代谢需求来根除耐药CSCs的潜在策略奠定了基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101396