Haematologica：BCMA CAR-T治疗伴肾损害RRMM的首个大型回顾性研究

CAR-T治疗肾损害RRMM

Idecabtagene vicleucel (ide-cel)是一种自体BCMA CAR-T细胞治疗产品，可用于既往≥4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。但其关键研究排除了筛选时伴肾损害（RI，肌酐清除率[CrCl]< 45mL/min）的患者，其他CAR-T的研究也相似。

由于管型肾病，约20%的MM患者诊断时存在RI，尽管无法获得复发患者的确切估计值，但部分患者在诊断后肾功能未恢复，或在治疗过程中或由于疾病复发而发生肾功能受损，从而限制了CAR-T在相当大比例的肾功能受损患者中的应用。

RI 患者使用 CAR-T 细胞治疗主要有两个问题。首先是缺乏 CAR-T 细胞在该患者人群中的安全性和疗效数据，其次是担心使用氟达拉滨作为清淋化疗的一部分，其40%经肾脏清除；大多数 CAR-T 研究传统上使用氟达拉滨和环磷酰胺清淋化疗，尽管也有部分研究单独使用环磷酰胺。因此斯坦福大学医学院Surbhi Sidana教授等假设，在根据肾功能调整清淋化疗（特别是氟达拉滨）剂量后，ide-cel CAR-T细胞治疗在伴有 RI 的多发性骨髓瘤 (MM) 患者中的疗效和安全性特征与不伴有 RI 的患者相似，并开展一项回顾性研究，旨在评价接受标准治疗 (SOC) ide-cel 治疗的伴RI 的 RRMM 患者的真实世界结局，研究结果近日发表于《Haematologica》。

研究方法

该回顾性、多中心、观察性研究纳入美国11家中心接受SOC ide-cel 治疗的伴RI和不伴RI的RRMM患者。根据Cockroft Gault方程，RI定义为CAR-T治疗时CrCl< 50mL/min，CrCl <30mL/min或正在接受透析定义为重度RI。根据机构指南进行清淋化疗给药和毒性管理。

研究结果

患者

11家中心共214例患者接受ide-cel，其中28例(13%)存在RI，包括其中11例（38%）为重度RI（1例正在接受透析）。表1描述了患者特征。RI 患者年龄更大（中位年龄 69 vs 63 岁，p=0.001），患者中女性更多 (68% vs 36%，p=0.001)，R-ISS 3期患者更多(43% vs 24%，p=0.03)，这是由于白蛋白水平更低和β-2-微球蛋白水平更高所致。整体队列中33%的患者为高危细胞遗传学，且RI患者中高危细胞遗传学的患者比例更高 (48% vs 21%，p=0.09)。基线时RI患者的血小板计数较低，32%的患者血小板<50000/uL（3级或4级血小板减少），而肾功能正常组为17%(p=0.06)。RI 患者既往接受过更多治疗，中位治疗线数为8，而无 RI 患者既往接受过6线治疗（p=0.03）。此外，五药难治性疾病 (36% vs. 45%，p=0.4) 或既往暴露于另一种 BCMA 靶向治疗（各25%，p>0.9）的患者比例无差异。

桥接治疗在 RI 患者中更常用 (93%vs 75%，p = 0.04)。氟达拉滨剂量降低在 RI 患者中更常见 (79% vs 21%，p<0.001)。在接受氟达拉滨减量的 RI 患者中，86%的患者减量>20%。CAR-T细胞输注剂量（中位数：4.16 vs 4.06亿个细胞）或接受≥4亿个 CAR-T 细胞的患者比例无差异。

安全性

表2为伴和不伴 RI 患者接受 CAR-T 细胞治疗后发生的毒性。RI 患者的 CRS 发生率、严重程度和发生时间与无 RI 患者相似（任何级别CRS：89% vs 84%，p=0.8；≥3级：7% vs 2%，p=0.2）。两组至 CRS 最大严重程度的中位时间均为1天。同样，RI患者的 ICANS 发生率和严重程度与无 RI 患者也相当（任何级别ICANS：23% vs 20%，p=0.8；≥3级：12% vs 6%，p=0.2）。RI 患者的住院时间更长（中位数：13.5天 vs 9 天，p=0.03），入住重症监护室的发生率有升高趋势 (18% vs 8%，p=0.07)；托珠单抗 (79% vs 68%，p=0.3) 或anakinra的使用 (4% vs 5%，p>0.9) 相似，但RI患者有使用类固醇较多的趋势 (43% vs 26%，p=0.07)。有和无 RI 患者的感染率相似 (43% vs. 31%，p=0.2)。

在第7天，RI患者的重度血细胞减少发生率更高，包括≥3级贫血 (43% vs 25%，p=0.046) 和≥3级血小板减少 (75% vs 45%，p=0.004)；CAR-T 后第30天，RI患者的血细胞减少持续更严重，≥3级中性粒细胞减少 (54% vs 34%，p = 0.047) 和≥3级血小板减少 (75% vs 41%，p<0.001) 的发生率更高。血细胞减少症随时间推移和 CAR-T 后3个月恢复，两组之间≥3级血细胞减少症无差异。RI 患者需要更多的血细胞减少支持治疗，血小板生成素 (TPO) 激动剂的使用率更高 (36% vs 14%，p=0.01)，粒细胞集落刺激因子的使用率有升高趋势 (G-CSF，89% vs 74%，p=0.09)。干细胞增强的使用无差异 (5% vs 4%，p>0.9)。

当按重度RI（CrCl<30 mL/min或透析依赖性）、中度 RI(CrCl 30-49 mL/min) 和无RI(CrCl≥50 mL/min)分析三组的肾功能时，安全性结局遵循相似的趋势。

部分患者的肾功能改善；重要的是任何基线 RI 患者的肾功能均未恶化。在具有配对基线和第30天数据的患者中， CrCl 介于 30-49 mL/min 的患者 (N=16)没人在第30天发生 CrCl 恶化至<30 mL/min，16例患者中的12例仍在同一肾功能组（CrCl介于30-49 mL/min），另4例肾功能改善至CrCl≥50 mL/min。在10例CrCl<30 mL/min的患者中，3例患者的 CrCl 改善至30-49 mL/min，而7例患者在第30天的 CrCl 相似。在 CAR-T 时CrCl≥50 mL/min的167例患者中，11例患者 (7%) 在 CAR-T 后第30天肾功能恶化（CrCl<30 mL/min，n=5和CrCl 30-49 mL/min，n=6）。

疗效

缓解率：有和无 RI 的患者缓解率相似，如图1所示。在第30天，有和无 RI 患者的ORR分别为92% vs 76%（p=0.06），≥CR率分别为38% vs 28%（p=0.3）。当考虑任何时间的最佳缓解时，ORR为93% vs 82%（p=0.2），CR率为61% vs 49%（p=0.2）。

生存期：队列的中位随访时间为9.6个月。肾功能不影响 PFS 或OS（图2）。伴和不伴 RI 患者的中位 PFS 分别为9个月和8 个月（p = 0.28），中位OS为未达到和15.5个月（p=0.25）。

在多变量分析中（表3），RI并非 PFS 的独立预测因素 (HR=0.82，p=0.5)，而高危细胞遗传学和既往 BCMA 治疗是独立的不良预后因素；RI也并非 OS 的独立预测因素 (HR=0.61，p=0.3)，而既往 BCMA 治疗和年龄年轻是独立的不良预后因素。

当将肾功能分为三组进行分析时：重度RI（CrCl<30 mL/min或透析依赖）、中度 RI(CrCl30-49 mL/min) 和无RI(CrCl≥50 mL/min)，也观察到相似的结果，包括多变量分析在内，三组之间的 PFS 和 OS 没有差异。

如图3所示，氟达拉滨剂量降低不影响 PFS 或OS：剂量未降低、剂量降低达40%和剂量降低超过40%的患者的中位 PFS 分别为7.7 vs 9.3 vs 8.1个月（p=0.81）。

CrCl临界值45ml/min进行的亚组分析

由于ide-cel的关键研究排除了CrCl<45 mL/min的患者，因此使用该肌酐清除率临界值对 ide-cel 的安全性和疗效进行了亚组分析，结果仍相似。基线特征和安全性差异与使用 50mL/min 肌酐清除率临界值的分析相当，两组间缓解率、PFS和 OS 也相似。

总结

该大型回顾性研究是首个报道伴肾损害RRMM患者接受BCMA CAR-T治疗结局的队列研究。作者评价了接受标准治疗 ide-cel 治疗的伴肾损害的RRMM患者，因为 CAR-T 治疗在该人群中的结局未知。RI 定义为肌酐清除率 (CrCl<50 mL/min)；CrCl<30 mL/min或透析依赖定义为重度RI。研究队列包括214例患者，28例（13%）为 RI 患者，包括11例重度 RI 患者（其中透析患者1例）。RI患者年龄较大，更可能为女性，患 R-ISS 3 期疾病的可能性更高。伴和不伴 RI 患者中 CRS（89% vs 84%，≥3级：7% vs 2%）和ICANS (23% vs 20%，≥3级：12% vs 6%) 发生率和严重程度相似。RI 患者短期≥3级血细胞减少的发生率较高，但CAR-T 后3个月血细胞减少相似。RI患者 CAR-T 后肾功能未恶化。伴和不伴 RI 患者的缓解率 (93%vs 82%) 和生存结局（中位PFS：9 vs 8个月，p=0.26）相当。

总的来说，ide-cel 治疗在 RI 患者中是可行的，其安全性和疗效特征与无 RI 患者相当，但短期高级别血细胞减少和住院时间高于无RI患者。作者认为，这类患者不应从多发性骨髓瘤的CAR-T临床试验中排除。

参考文献

Sidana S,et al. Idecabtagene vicleucel chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma with renal impairment.Haematologica . 2023 Sep 21. doi: 10.3324/haematol.2023.283940.